雙鉑聯合吉西他濱治療老年中晚期肺癌的臨床療效觀察

皇甫娟 李文永 宋明霞

（焦作市人民醫院腫瘤內科，河南 焦作 454002）

隨著生活質量的提高我國人口老齡化速度明顯加快，老年人腫瘤發病率升高，直接導致腫瘤病死率增加。據統計肺癌仍居我國城鎮居民腫瘤死亡原因的首位[1]。我國每年約50萬患者被確診為肺癌，多于一半的NSCLC患者診斷時年齡＞65歲，其中30%～40%發生在年齡≥70歲的老人，超過50%的進展期肺癌為老年肺癌。老年患者常由于自身的病理學及生理學特點使其在治療中存在著較大的風險，臨床醫師在治療方案的選擇上遇到了更大的挑戰。鉑類為基礎聯合三代化療藥物的雙藥方案是晚期NSCLC的標準一線化療方案[2]，但順鉑的腎毒性、肝毒性及嚴重的消化道反應，限制了老年患者的應用。卡鉑是順鉑類似物，相比順鉑而言，有較少的神經毒性和腎毒性，但血液學毒性增加。

現有的臨床研究表明以順鉑為基礎的化療方案療效略優于卡鉑為基礎的方案[2]，對于老年患者應該選擇何種方案治療更為安全有效呢？我科自2007年以來應用吉西他濱聯合雙鉑方案治療老年晚期非小細胞肺癌患者23例，取得較好療效，且毒副反應相對單純順鉑/卡鉑對照組低，安全性高，患者更易于接受，治療依從性好，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

23例患者經病理學或細胞學檢查證實為NSCLC，所有患者KPS評分均≥60分，預計生存期在3個月以上其中男15例，女8例，年齡65～75歲22例，75歲以上1例。病理學分類：腺癌13例，鱗狀細胞癌9例，大細胞癌1例。其中鎖骨上淋巴結轉移4例，骨轉移3例，合并胸腔積液4例；ⅢB期患者15例，Ⅳ期患者8例。初治者14例，復治者9例，后者均在近4周內未進行任何抗腫瘤治療，肝腎功能、血常規及心電圖無明顯化療禁忌，每個入選病例均有臨床可測量的病灶。

1.2 治療方法

吉西他濱（Gemcitabine，GEM）850～1000mg/m2，溶于0.9%氯化鈉溶液250mL，第1、8天靜脈滴注60 min。卡鉑（Carboplatin，CBP）用量200/m2，加5%葡萄糖500mL，第2天靜脈滴注。順鉑（Cisplatin，DDP）40 mg/ā，第8天靜脈滴注；21～28d為1個周期。2個周期后評價療效。化療期應用保肝、止吐等處理，每5～7d復查血常規1次，出現III～IV度骨髓抑制時應用粒細胞集落刺激因子對癥治療，用藥后定期監測肝、腎功能等。

1.3 療效及不良反應評價

按WHO腫瘤化療療效標準，完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD）。以CR+PR計算有效率（RR），以CR+PR+SD計算疾病控制率（DCR）。毒副反應按照WHO抗癌藥物毒性標準分為0～4度[2]。生活質量以治療前后KPS評分增高≥10分為改善，降低≥10分為惡化，無變化為穩定。

2 結 果

2.1 臨床療效

23例患者中6例完成2個周期化療，完17例成4個周期化療。獲CR0例（0%），PR 9例（39.1%），總有效（CR+PR）9例，RR39.1%；SD5例；PD9例；DCR 60.8%。

2.2 生活質量的改善化療后KPS評分

改善52.2%（12/23），穩定26.1%（6/23），下降21.7%（5/23）。

2.3 毒副反應

主要為骨髓抑制、消化道反應。骨髓抑制：白細胞下降73.9%（17/23），其中Ⅲ～Ⅳ度13.4%（3/23），血小板減少21.7%（5/23），Ⅲ～Ⅳ度4.3%（1/23），血紅蛋白下降60.9%（14/23），均為Ⅰ～Ⅱ度。消化道反應：惡心、嘔吐發生率為47.8（11/23）Ⅰ～Ⅱ度39.1%（9/23），Ⅲ～Ⅳ度9.1%（2/22），未見明顯的腎毒性、耳毒性。23例患者中未見因不能耐受毒副反應而終止治療者，無治療相關性死亡發生。

3 討 論

隨著環境污染日益嚴重，生活壓力增加，人口老齡化等肺癌發病率及病死率日漸高，已成為我國目前最常見的惡性腫瘤，其中尤以老年患者為主，65歲以上患者發病率比65歲以下人群高19倍，病死率約是65歲以下人群15倍[3]。而老年患者伴發基礎疾病較常見，各系統生理功能不同程度減退，并發癥發生率高，放化療依從性差，治療相對困難。近年來研究證實，與最好的支持治療相對比，晚期NSCLC化療能夠顯著延長生存期[4]，且年齡不是影響生存的預后因素，因此，老年晚期NSCLC時行為狀態評分較好的臨床治療越來越受到關注[5,6]。

順鉑及卡鉑做為肺癌化療的一線用藥，作用機制相同但有著不同劑量限制性毒性。而對于順鉑或卡鉑聯合第三代化療藥物的方案來說，有效率相近，無明顯差異[7]。標準化療方案中常用的順鉑或卡鉑的治療劑量下，順鉑劑量限制毒性主要為消化道反應、腎毒性，卡鉑劑量限制毒性主要為肝毒性、骨髓抑制；兩者沒有重疊毒性，可以提高總劑量，從而提高療效。對于老年患者來說大多數不能耐受常規劑量化療下順鉑帶來的消化道反應，且老年患者多因合并其他疾病如高血壓、糖尿病等而致腎功能或多或少受到損傷，從而限制順鉑用量；卡鉑組化療副作用以血液毒性為主，老年患者骨髓造血功能相對低下，化療后引起的Ⅲ以上的血液毒性恢復較慢，需應用粒細胞集落刺激因子療程較長，臨床觀察患者大量應用粒細胞集落刺激因子后骨痛明顯，老年患者不易接受，且經濟代價相對較高。為提高鉑類的療效而毒性又不增加，該研究利用二者合用以提高鉑類藥物的總劑量強度而毒性不重疊的原理來進行治療，可明顯改善中老年晚期肺癌患者的生活質量，延長生存期，且消化道反應多可耐受，血液毒性相對輕，肝腎毒性不明顯，無明顯耳毒性，不需要水化。

從藥代動力學方面試驗設計卡鉑第1天給藥，順鉑第8天給藥。卡鉑用藥后在體內與血漿蛋白結合較少，呈二室開放模型，主要經腎臟排泄。卡鉑在人血漿中半衰期較長，t1/2為29h。給予患者靜脈滴注20～520mg/（m2·h），24h尿中排出鉑67%（63%～73%）。順鉑用藥后主要由腎排泄，通過腎小球過濾或部分由腎小管分泌，t1/2為48h以上，用藥后96h內25%～45%由尿排出，化療后急性嘔吐一般發生于給藥后1～2h，可持續一周左右。試驗設計于第1天先行應用卡鉑，至第8天再行應用順鉑，因為卡鉑靜脈注射48h之后可完全消除，最大限度降低雙鉑腎毒性，藥物副反應不疊加又避開了各自毒性反應高峰期，達到增加鉑類藥物劑量提高治療效果的目的。

吉西他濱屬于抗代謝類抗癌藥，主要作用于DNA合成期和晚G1期，并可阻止細胞由G1期進入S期[8]，是目前肺癌化療的主要用藥，常與順鉑或卡鉑聯合作為肺癌的化療方案。在臨床應用過程中毒副反應輕，老年患者能夠接受。“吉西他濱非小細胞肺癌meta分析組”對13項4556名患者參加的臨床研究做了分析[9]，發現與非吉西他濱加鉑類方案對比時，吉西他濱加鉑類方案有微弱的但統計學上有意義的總生存期上的優勢，提示吉西他濱加鉑類方案在第三代方案中是略占優勢的。

本研究中，選擇吉西他濱聯合雙鉑的方案對23例中晚期老年NSCLC患者進行治療，總有效率達40.1%。有3例患者發生Ⅲ～Ⅳ度中性粒細胞減少，需要對癥應用粒細胞集落刺激因子支持治療。

綜上所述，本研究樣本量小且呈回顧性，但仍提示吉西他濱聯合雙鉑化療方案與順鉑或卡鉑聯合吉西他濱治療肺癌療效相當，患者能從臨床治療中獲益，為老年性晚期NSCLC的一個療效較好、毒性較低的化療方案。

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