自噬的抑制和糖原合成酶激酶－3β的激活促進tau蛋白聚集體形成

神經纖維纏結(NFT)是阿爾茨海默病的特征性病理標志。據報道糖原合成酶激酶－3β(GSK－3β)在tau蛋白形成NFT中起著重要作用，而自噬障礙可能有助于tau蛋白聚集體形成。最近，韓美科學家報道了他們針對GSK－3β介導的tau蛋白磷酸化在自噬降解中的作用的研究。他們分別將T4(野生型tau蛋白)、T4C3(由caspase－3在Asp421位點對tau蛋白切割成的片段)和T4－2EC(在Ser396/Ser404位點低磷酸化的tau蛋白)轉染至中國倉鼠卵巢(CHO)細胞，用激活的或被酶滅活的GSK－3β誘導磷酸化，用海藻糖(自噬激動劑)和3－甲基腺嘌呤(自噬抑制劑)來促進或抑制細胞的自噬活性。結果顯示，經3－甲基腺嘌呤處理后，所有類型的tau蛋白的聚集水平均增加，經海藻糖處理后，所有類型的tau蛋白的聚集水平均減少，提示tau蛋白自噬性降解現象的存在。比較不同類型tau蛋白的自噬降解效應，發現T4C3和T4－2EC較野生型T4 tau蛋白產生更多的寡聚物。在存在自噬抑制劑3－甲基腺嘌呤的條件下，活化GSK－3β導致不溶性的tau蛋白聚集物明顯增多。上述結果說明，抑制自噬過程會導致tau蛋白聚集。由GSK－4介導的野生型tau蛋白的磷酸化可顯著干擾tau蛋白的自噬降解過程。GSK－3β介導的磷酸化作用和對自噬的抑制在tau蛋白聚集體形成中起著重要作用。