100例激素依賴(lài)性特發(fā)性血小板減少性紫癜患者中醫(yī)證候的多元統(tǒng)計(jì)分析

陳 瑤，李 達(dá)

(廣東省中醫(yī)院血液科，廣州 510120)

特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)是一種免疫介導(dǎo)的以外周血小板破壞增多引發(fā)的常見(jiàn)出血性疾病。糖皮質(zhì)激素是治療的首選藥物，但隨著劑量減撤，部分對(duì)激素有效的患者血小板下降而使疾病反復(fù)并逐漸呈現(xiàn)激素依賴(lài)，從而明顯影響患者的生活質(zhì)量。由于患者對(duì)目前常規(guī)的克服依賴(lài)手段，如有創(chuàng)的脾切除、毒副作用明顯的細(xì)胞毒性藥物、價(jià)格昂貴的促血小板生長(zhǎng)因子及靶向療法等不易接受，目前尚未很好地解決激素依賴(lài)問(wèn)題。

中醫(yī)院血液專(zhuān)科接診的患者多數(shù)來(lái)自西醫(yī)院服用激素而依賴(lài)，均系難以接受上述療法，特此尋求中醫(yī)藥介入予以克服。因此，對(duì)中醫(yī)演變規(guī)律和證候分布情況有總體把握，然后在辨病與辨證論治的思想指導(dǎo)下進(jìn)行遣方用藥是中醫(yī)藥介入激素依賴(lài)性ITP治療的必經(jīng)之路。但是目前國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究數(shù)據(jù)缺如。本研究利用流行病學(xué)調(diào)查、數(shù)理統(tǒng)計(jì)等方法，嘗試從較為客觀的角度來(lái)探索目前激素依賴(lài)性ITP的臨床中醫(yī)辨證分型規(guī)律，以及分析激素與中醫(yī)證型之間的關(guān)系，從而為中醫(yī)治療提供新思路。

1 研究對(duì)象

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照張之南主編《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》(第三版)[1]“特發(fā)性血小板減少性紫癜”的診斷標(biāo)準(zhǔn)及2009年于中華血液學(xué)雜志發(fā)表的《免疫性血小板減少癥的命名、定義與療效評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)化——關(guān)于ITP國(guó)際工作組報(bào)告》的分型標(biāo)準(zhǔn)[2]，擬定激素依賴(lài)性ITP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為激素依賴(lài)性ITP患者;(2)除外丙球沖擊及血小板輸注且未曾接受激素以外的治療(包括免疫抑制劑、脾切、美羅華等)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)合并嚴(yán)重感染尚未控制、嚴(yán)重的肝、腎功能損害、心腦血管疾病及精神病患者;(2)妊娠期及哺乳期女性;(3)資料不完整者。

1.4 一般情況

本研究共收集自2005年起廣東省中醫(yī)院門(mén)診(含大德路總院及各分院)、血液科住院部中符合納入標(biāo)準(zhǔn)、不符合排除標(biāo)準(zhǔn)的患者共100例，其中男性26例，女性74例，男女比例為1∶2.85;年齡最大80歲，最小4歲，平均年齡37.41歲，中位年齡為32歲。

2 步驟與方法

2.1 前期準(zhǔn)備

依據(jù)文獻(xiàn)調(diào)研、專(zhuān)家咨詢(xún)制定證候信息采集表。

2.2 病例采集

對(duì)門(mén)診及住院部病例資料進(jìn)行整理與分析，填寫(xiě)證候信息采集。

2.3 建立數(shù)據(jù)庫(kù)

采用EpiData3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，核查后鎖定數(shù)據(jù)庫(kù)。

2.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)中醫(yī)四診資料進(jìn)行公因子提取后，方差最大化正交旋轉(zhuǎn)與樣品聚類(lèi)相結(jié)合的方法進(jìn)行歸類(lèi)，得出中醫(yī)證型分類(lèi)。

2.5 數(shù)據(jù)分析

根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果并結(jié)合臨床資料，由臨床專(zhuān)家根據(jù)聚類(lèi)結(jié)果判別中醫(yī)證型，分析激素依賴(lài)與中醫(yī)證型之間的關(guān)系，進(jìn)而初步認(rèn)識(shí)激素依賴(lài)性ITP的中醫(yī)證型。

3 結(jié)果

3.1 對(duì)紫癜的描述

對(duì)所收集的100例病例中出現(xiàn)紫癜及僅表現(xiàn)血小板減少、無(wú)紫癜的患者各占50%，其中斑色鮮紅的占7%，斑色紫暗的占39%，斑色淡紅的占3%，斑色發(fā)黑的占1%。

3.2 對(duì)中醫(yī)觀察指標(biāo)的因子分析

對(duì)觀察表中非重復(fù)的除舌脈及紫癜顏色以外的73個(gè)中醫(yī)觀察指標(biāo)進(jìn)行因子分析。第一輪由統(tǒng)計(jì)軟件自動(dòng)篩除樣本量不足的9個(gè)觀察指標(biāo)。

對(duì)剩余的64個(gè)中醫(yī)觀察指標(biāo)進(jìn)行公因子提取，第1次初始提取22個(gè)公因子時(shí)，累積貢獻(xiàn)率(累計(jì)方差%)為76.606%，特征根最小值為1.013，旋轉(zhuǎn)后最小特征根1.276。再對(duì)原始公因子進(jìn)行最大化正交旋轉(zhuǎn)，將原始變量的信息在各因子上的分布進(jìn)行重新組合，使各因子的含義更加清楚。第一輪公因子提取共篩除22個(gè)觀察指標(biāo)，對(duì)剩余的38個(gè)中醫(yī)觀察指標(biāo)進(jìn)行第2輪公因子提取，具體提取方法與第1輪相同。提取17個(gè)公因子，累積貢獻(xiàn)率(累計(jì)方差%)為77.476%，旋轉(zhuǎn)后最小特征根1.239。

綜合上述統(tǒng)計(jì)結(jié)果，對(duì)觀察表中除舌脈及紫癜顏色外的觀察指標(biāo)進(jìn)行兩輪因子分析后，將其降維為17個(gè)因子，分別給予命名F1～F17。

3.3 對(duì)中醫(yī)證候觀察指標(biāo)進(jìn)行聚類(lèi)分析

對(duì)所提取的因子F1～F17、紫癜顏色、舌脈等三部分觀察指標(biāo)選用系統(tǒng)聚類(lèi)中的樣本聚類(lèi)分析法，類(lèi)間距離用Ward離差平方和法進(jìn)行聚類(lèi)分析。發(fā)現(xiàn)當(dāng)聚為11類(lèi)時(shí)，病例分布相對(duì)較為平均，將各類(lèi)別與相對(duì)應(yīng)的公因子所包含的證候群進(jìn)行組合。由于第5～11類(lèi)病例數(shù)均少于3，例數(shù)過(guò)少，統(tǒng)計(jì)誤差較大，考慮第1～4類(lèi)所累計(jì)病例比例已為89%，遂僅對(duì)此4類(lèi)別進(jìn)行分析。

3.4 對(duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的分析

參照2002年中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政局關(guān)于《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[3]中特發(fā)性血小板減少性紫癜中醫(yī)證型以及《中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)證候部分》[4]對(duì)相關(guān)證候的描述，并遵循醫(yī)學(xué)“一元論”的思想，由臨床專(zhuān)家對(duì)上述統(tǒng)計(jì)結(jié)果的中醫(yī)證候觀察指標(biāo)逐一進(jìn)行分析，共聚類(lèi)出肝陰虛證、肝陰虛化火證、肝郁氣滯證、脾氣虛證、脾陽(yáng)不足證、腎陰虛證、血瘀證、風(fēng)濕襲表證等證候群。其中77%的病例聚類(lèi)出現(xiàn)脾氣虛證候，70%為肝陰虛證，66%為血瘀證，15%為腎陰虛證，12%為脾陽(yáng)不足證，11%為肝郁氣滯證和風(fēng)濕襲表證，8%為肝陰虛化火證。

4 討論

4.1 發(fā)病年齡與性別的比例

男女比例為1∶2.85，女性的發(fā)病率明顯高于男性，而發(fā)病年齡主要分布于15歲～46歲階段。綜合年齡性別因素，激素依賴(lài)性ITP患者多發(fā)于育齡期女性。

4.2 血小板減少與紫癜的發(fā)生

在本研究的100例患者中，紫癜的發(fā)生率為50%，另外一半患者僅表現(xiàn)為血小板下降而未出現(xiàn)紫癜，與2007年維琴察會(huì)議中國(guó)際工作組提出許多患者僅表現(xiàn)為血小板減少而無(wú)出血體征，應(yīng)以血小板減少癥代替血小板減少性紫癜的意見(jiàn)相符[5]。

緣何ITP為出血性疾病，臨床一般以皮膚瘀點(diǎn)瘀斑、鼻出血、牙齦出血、月經(jīng)過(guò)多甚至內(nèi)臟出血為主要表現(xiàn)。根據(jù)文獻(xiàn)研究，大多中醫(yī)同道認(rèn)為其屬于“血證”，根據(jù)不同的臨床表現(xiàn)再進(jìn)一步歸屬“紫斑”、“鼻衄”、“齒衄”、“崩漏”等范疇，治療亦大多按照“血證”的治療原則進(jìn)行。本研究表明，半數(shù)患者僅表現(xiàn)為血小板減少而無(wú)紫癜等出血體征，提示激素依賴(lài)性ITP患者跳出“血證”范疇、開(kāi)拓新的辨證論治方案是有必要的。

4.3 中醫(yī)證型分布規(guī)律

綜合分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果并結(jié)合臨床實(shí)踐，可總結(jié)出激素依賴(lài)性ITP的中醫(yī)證型分布規(guī)律如下。

4.3.1 虛證類(lèi)證候分析 本研究結(jié)果中，虛證證型主要以肝、腎陰虛、脾氣虛為主，并向陽(yáng)虛證過(guò)渡，出現(xiàn)脾陽(yáng)虛。參照2002年中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政局關(guān)于《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》中，ITP血熱妄行、陰虛血熱、氣虛不攝、瘀血內(nèi)阻等四大證型診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究的肝腎陰虛及脾氣虛證候與其一致，符合主流辨證中ITP的證候特點(diǎn)。同時(shí)，本研究虛證的結(jié)果也是符合文獻(xiàn)研究中對(duì)激素應(yīng)用及對(duì)中醫(yī)證型變化影響的總結(jié)。激素乃助陽(yáng)之品，大劑量或長(zhǎng)期應(yīng)用后機(jī)體會(huì)出現(xiàn)陰虛火旺之證;“少火生氣，壯火食氣”，在陰虛的前提下易出現(xiàn)氣陰兩虛;但隨著激素的撤停，外來(lái)之助陽(yáng)之品減少且陰損及陽(yáng)，最終導(dǎo)致陰陽(yáng)兩虛并以陽(yáng)虛為主的寒熱錯(cuò)雜之勢(shì)。

但是，本研究未聚類(lèi)出腎陽(yáng)虛結(jié)果，提示激素依賴(lài)性ITP患者群體中，激素對(duì)其證候影響處于早中期階段，仍以氣陰兩虛為主。然而，聚類(lèi)出現(xiàn)的證候群已經(jīng)開(kāi)始向陽(yáng)虛證候轉(zhuǎn)化，雖然表現(xiàn)為脾陽(yáng)虛為主，但已出現(xiàn)畏寒肢冷、腰酸齒松、頭暈耳鳴等腎陽(yáng)虛的端倪。腎陽(yáng)乃一身陽(yáng)氣之本，“五臟之陽(yáng)氣，非此不能發(fā)”，腎陽(yáng)充盛，臟腑形態(tài)官竅得以溫煦，其功能活動(dòng)得以促進(jìn)和推進(jìn)，各種生理功能得以正常發(fā)揮。因此，中醫(yī)認(rèn)為固護(hù)腎陽(yáng)至關(guān)重要，提示激素依賴(lài)性ITP患者在激素減撤過(guò)程中，應(yīng)預(yù)見(jiàn)性地關(guān)注可能出現(xiàn)的腎陽(yáng)不足證候而提前干預(yù)。

4.3.2 實(shí)證類(lèi)證候分析 本研究結(jié)果中，實(shí)證類(lèi)證型涉及瘀血、濕邪、氣滯、血熱證候，其中以血瘀證為主。瘀由火熱傷絡(luò)、絡(luò)傷血瘀，或氣虛血瘀、瘀傷血絡(luò)。從事中醫(yī)血液病學(xué)臨床30余年的天津中醫(yī)藥大學(xué)戴錫孟教授認(rèn)為，ITP患者血瘀既是出血之因，又是病理產(chǎn)物，貫穿于疾病發(fā)展過(guò)程的始終[6]。本研究結(jié)果顯示，激素依賴(lài)性ITP患者瘀象明顯，66%的病例聚類(lèi)出現(xiàn)血瘀證證候，半數(shù)出現(xiàn)紫癜的患者斑色紫暗的占78%，且不同程度出現(xiàn)面色黧黑、舌暗等典型的血瘀癥狀，提示在治療方面應(yīng)加大對(duì)活血化瘀藥物應(yīng)用的關(guān)注。

4.3.3 情志因素帶來(lái)的肝郁證候 本研究四大類(lèi)別的聚類(lèi)結(jié)果中，都出現(xiàn)情緒低沉、善太息、乳房、兩脅脹悶不適等癥狀。根據(jù)本研究對(duì)激素依賴(lài)性ITP患者發(fā)病年齡與性別的統(tǒng)計(jì)，本病好發(fā)于育齡期女性。此類(lèi)人群多因病情的反復(fù)發(fā)作、激素帶來(lái)的滿月臉、水牛背等影響外觀的不良反應(yīng)，容易產(chǎn)生情緒波動(dòng)過(guò)激，導(dǎo)致肝郁氣滯的證候。

正常情志活動(dòng)的產(chǎn)生依賴(lài)于五臟精氣充盛，氣血運(yùn)行暢達(dá)，而肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，促進(jìn)和調(diào)節(jié)氣血運(yùn)行，因而在情志活動(dòng)、保持心情舒暢方面發(fā)揮著重要作用。況且“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾”、“肝木乘脾土”、“脾虛肝侮”等，肝郁容易出現(xiàn)脾虛證候。肝、脾乃ITP發(fā)病的主要臟腑，肝脾調(diào)和，則血藏于肝、統(tǒng)于脾，氣血調(diào)達(dá)血循脈中。況且，根據(jù)西醫(yī)學(xué)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)與中醫(yī)“肝”、“脾”關(guān)系的研究[7]，不良情志等心理應(yīng)激可導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂、生理生化改變、免疫功能異常而引起多種心身疾病。

因此，情志因素帶來(lái)的肝郁證候是不容忽視的，根據(jù)中醫(yī)的醫(yī)理和中西醫(yī)結(jié)合對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)與中醫(yī)“肝”、“脾”關(guān)系的理論，對(duì)“肝脾”的調(diào)和之法，不僅可有助于患者走出情志影響，對(duì)本病的療效也能有顯著的提高，是激素依賴(lài)性ITP跳出多年來(lái)立足“血證”框條值得開(kāi)拓的方向。

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