脊髓電刺激治療慢性頑固性疼痛的機制研究進展

“慢性疼痛是一種疾病”這一觀念在社會和醫學界基本達成共識［1］，尤其是慢性頑固性疼痛，成為一個廣受關注的社會和醫療難題。慢性頑固性疼痛指疼痛非常劇烈、持續時間很長、難以忍受、藥物不能湊效甚至成癮者［2］。1967年Shealy等首先報道在脊髓后柱植入電極，使用脊髓電刺激（spinal cord stimulation，SCS）治療慢性頑固性疼痛。作為一種神經調制療法，SCS具有微創、可調節性、并發癥少等優點，SCS已成為一種有效的長期控制慢性疼痛的方法。臨床研究表明［3，4］SCS使患者獲得滿意的疼痛緩解，改善其身體機能，提高其生活質量，經濟效益優于其他療法。但SCS只能在一定程度上緩解疼痛，仍有部分患者經治療后無效，進一步提高其療效需要對其作用機制進行深入研究。SCS作用機制涉及神經電生理和神經遞質機制。SCS刺激脊髓后柱并激活中間神經元，這些神經元釋放抑制性神經遞質抑制興奮性氨基酸的釋放，抑制感受傷害性刺激的神經元，激活高級中樞下行疼痛抑制通路。在SCS過程中及之后一段時間中樞神經系統內神經遞質含量發生變化，這些遞質包括γ－氨基丁酸，乙酰膽堿（acetylcholine，Ach），5－羥色胺等，最終導致疼痛持久地緩解。

1 神經電生理機制

1965年Melzack和Wall［5］提出疼痛的閘門控制理論，認為節段性調制的神經網絡由初級傳入A類和C類纖維、脊髓后角投射神經元（T細胞）和膠狀質區抑制性中間神經元（substantia gelatinosa，SG）組成，其中SG起關鍵的閘門作用。小直徑細纖維（C類和Aδ纖維）傳入沖動抑制SG，使閘門打開，疼痛信號傳入中樞，產生痛覺；大直徑的粗纖維（Aβ纖維）傳入沖動興奮SG，閘門關閉，阻止疼痛信號的神經傳導。由于粗纖維受周圍神經元調控的閾值較低，所以粗纖維易被激活，并抑制細纖維的沖動傳入。這為SCS選擇性興奮粗纖維治療疼痛提供了可能。

Roberts等［6］發現 SCS 作用于脊髓后柱（dorsal column，DC）可激活頂蓋前區前核（anterior pretectal nucleus，AptN），從而長效抑制脊髓后角傷害感受性神經元，即在電刺激終止后，抑制作用仍可持續一段時間。損傷大鼠DC，SCS作用被廢止；而在DC刺激水平以上橫斷脊髓背外側束，當刺激終止后，抑制作用立即消失。近來研究證明［7］中樞內存在一個重要的痛覺調制通路，即“DC-APtN-中腦深部網狀結構-腦橋-延髓外側-脊髓的多突觸通路”，并由5-HT、ACh、阿片肽、NE等遞質及其受體參與。

對于神經病理性疼痛，在脊髓節段內水平，SCS刺激后柱Aβ纖維激活SG，導致脊髓深層（板層Ⅳ和Ⅴ）感受傷害性刺激的神經元受到抑制；在脊髓上水平，SCS刺激后柱順行激活大腦（包括皮質、丘腦感覺核團和腦干），由大腦發出疼痛抑制信號激活下行疼痛抑制通路。

對于缺血性疼痛，是由于缺血引起周圍組織受到傷害感受性刺激。研究發現［8］SCS引起類似血管舒張的效應，使局部組織血流增加從而改善其氧供需平衡。這一效應作用途徑包括兩方面：①逆行激活脊髓后根或周圍神經纖維，向外周釋放血管舒張因子，如前列腺素，降鈣素基因相關肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）等；②激活神經節煙堿受體或神經連接處Ⅱ1腎上腺素受體，改變自主神經系統功能，抑制交感縮血管神經活性引起血管舒張。

2 神經化學機制

除了SCS刺激期間，在電刺激終止后鎮痛作用仍可持續一段時間，提示SCS可能通過促進化學物質的釋放，引起神經元興奮性長時間的改變，持久地抑制疼痛信號傳入。

2.1 γ-氨基丁酸（GABA）能機制 GABA受體主要位于脊髓后角RexqⅠ～Ⅲ層，激活后產生突觸前和突觸后抑制效應，調節興奮性神經遞質的釋放，抑制傷害性信息的傳遞。SCS可促進GABA釋放，增加脊髓后角GABA濃度［9］。GABA抑制劑荷苞牡丹堿可拮抗SCS作用效果。神經病理性疼痛模型動物脊髓后角GABA免疫活性及濃度均下降，鞘內注射GABAb受體激動劑巴氯芬可以有效地抑制觸誘發痛。對SCS無反應的坐骨神經損傷大鼠，同時給予低劑量的巴氯芬（單獨使用無效）可增強 SCS 的作用，且具有劑量依賴性［10，11］。

GABA能機制涉及脊髓上和脊髓節段內GABA的釋放。研究［12］發現SCS可誘導導水管周圍灰質釋放GABA。一些脊髓上結構如導水管周圍灰質含有豐富的GABA且主要位于中間神經元，這些中間神經元可調節下行投射纖維的活性，從而抑制疼痛信號傳遞。另外，研究［13］發現脊髓后角GABA延遲釋放，即GABA濃度峰值在電刺激之后才出現，這與P物質和血清素不同，而此二者在刺激期間即迅速釋放。提示SCS通過一個中間過程間接誘導其釋放，P物質和血清素可能促進其釋放。

2.2 膽堿能機制 脊髓膽堿能中間神經元主要位于脊髓后角RexⅢ～Ⅴ層，其次位于RexⅠ～Ⅱ層。傷害性刺激可激活延髓和脊髓下行去甲腎上腺素能抑制通路，引起脊髓乙酰膽堿釋放增加，Ach激活M受體及部分N受體，產生鎮痛作用［14］。鞘內應用α2腎上腺素能受體激動劑可樂定通過作用于脊髓膽堿能中間神經元，促進Ach釋放，從而增加SCS的作用效果［11，15］，而這一作用可被M受體拮抗劑逆轉。免疫組織化學和放射自顯影顯示大鼠和人的脊髓后角表層含有高濃度的M1、M2、M3、M4受體［14］。目前對于不同的 Ach受體所起的作用仍存有爭議。多數學者認為M受體起關鍵作用，M受體激動介導神經細胞內Ca2＋升高，增加神經元NO合成酶活性，使NO合成、釋放增多，參與疼痛調節［16］；而神經節N受體在周圍血管舒張中起重要作用［17］。

Schechtmann等［18］發現部分結扎大鼠一側坐骨神經后，實驗組大鼠脊髓后角Ach濃度顯著低于正常大鼠，對SCS有反應的大鼠在電刺激之后Ach濃度明顯上升，而對SCS無反應的大鼠則無明顯變化，提示SCS可促進脊髓后角釋放Ach從而緩解疼痛。該實驗還發現M4受體拮抗劑和阿托品能完全阻斷SCS作用，M1和M2受體拮抗劑只能部分減弱其作用，N受體拮抗劑對SCS無影響。

SCS促進Ach釋放并作用于Ach受體，通過二種途徑抑制興奮性氨基酸的釋放：①間接途徑，激活突觸后M受體（主要是M2和M4受體），這些受體位于脊髓后角GABA能中間神經元［19］。活化的中間神經元釋放GABA，與突觸前膜受體結合，抑制突觸前傳入纖維末梢釋放谷氨酸［20］。表明脊髓膽堿能系統和GABA能系統之間存在功能聯系。②直接途徑，激活突觸前膜M受體直接抑制初級傳入纖維釋放谷氨酸，抑制初級傳入纖維興奮后角神經元［18］。脊髓后角興奮性氨基酸（谷氨酸和天門冬氨酸）是傳遞傷害感受性信息的主要神經遞質。定量分析發現周圍神經受損大鼠脊髓后角興奮性氨基酸水平顯著升高，在SCS期間興奮性氨基酸濃度迅速下降［21］，而選擇性的GABAb受體阻滯劑可拮抗這一效應，提示間接途徑在SCS抑制興奮性氨基酸的釋放中發揮重要作用。

2.3 5-羥色胺機制 脊髓背側、腹側和中間部分存在5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能下行傳導通路［22］。其中背側通路在調節傷害性感受中發揮重要作用。背側通路的神經元主要起源于中縫大核尾側、巨細胞網狀核Ⅱ部和旁巨細胞外側核，這些神經元發出投射纖維走行于脊髓背外側束并終止于后角［23］。電刺激腦干神經核團、脊髓背外側束或周圍神經可激活5-羥色胺能下行通路，增加5-HT的釋放，抑制脊髓傷害感受性反射或減弱脊髓傷害性信息傳遞［24］。

Song等［25］證實5-HT在SCS鎮痛機制中起重要作用。作者將大鼠坐骨神經部分結扎建立疼痛模型，發現對SCS有反應的大鼠脊髓后角中5-HT濃度顯著增加，對SCS無反應的大鼠5-HT濃度則沒有變化。模型組大鼠脊髓后角表層中5-HT免疫活性陽性的軸突末梢顯著減少，而對SCS有反應的大鼠在SCS刺激后5-HT陽性末梢的數量增加并趨于正常。提示周圍神經損傷引起的疼痛與5-HT陽性纖維減少，即痛覺抑制功能缺陷有關，SCS可促進脊髓后角釋放5-HT，從而抑制疼痛信號傳入。

5-HT能和GABA能系統之間相互作用發揮抗傷害感受作用［26］。對SCS無反應的大鼠，低劑量外源性5-HT可增強SCS的作用，GABA受體拮抗劑部分逆轉這一作用。研究發現存在多種并行的5-HT調節活化模式，如活化突觸前5-HT3受體，從而激活脊髓GABA能抑制系統；或激活突觸后5-HT1和5-HT2受體，直接誘導神經元去極化，降低其興奮性［27，28］。

2.4 其他神經化學物質 SCS作用機制還涉及辣椒素（capsaicin）、c-fos、P 物質等。研究［29］發現辣椒素敏感性感覺神經元在SCS舒張血管效應中發揮重要作用。SCS逆行激活辣椒素敏感性感覺神經元，釋放神經肽如CGRP，引起血管舒張，增加局部組織血流，緩解周圍血管性疾病引起的疼痛。L3～L5背根神經切斷減弱SCS引起的大鼠后足血管舒張，而此血管舒張效應也可被CGRP受體拮抗劑廢除。辣椒素類似物（resiniferotoxin，RTX），可使辣椒素敏感性感覺神經元脫敏和退化。靜脈注射RTX減弱SCS誘導的舒血管效應。Smits等［30］發現與對照組相比，SCS引起大鼠脊髓后角c-fos基因表達產物增加，c-fos蛋白通過一系列信號傳導長久地調節脊髓處理疼痛信號，提示SCS通過早期基因調控導致長期的中樞神經系統化學物質改變，促進GABA的釋放，抑制興奮性氨基酸的釋放，從而持久地產生疼痛緩解。Ding等［31］短暫性阻塞大鼠冠狀動脈后發現脊髓內編碼P物質的mRNA含量明顯升高，SCS后P物質表達水平明顯下降。

3 展望

神經調制技術具有安全、可逆性和可調節性等突出優點，已經成為當今臨床疼痛領域里一項重要鎮痛技術。但對其確切機制目前尚未完全闡明，有待進一步從電生理和分子水平深入研究并給出明確解釋。疼痛是由體內外傷害性刺激引起的一種復雜的心理生物學過程，伴隨對疼痛的解剖生理學和痛覺調制機制的不斷揭示，在此基礎上進行準確的脊髓電刺激，使SCS獲得更高的成功率，其研究和應用前景將更加廣闊。

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