定量運動檢測在帕金森病早期診斷和病情評估中的應用價值☆

孫亮陳彪

·綜 述·

定量運動檢測在帕金森病早期診斷和病情評估中的應用價值☆

孫亮*陳彪*

典型的運動癥狀是診斷帕金森病 （Parkinson’s disease，PD）的核心，但是目前臨床上主要依靠醫生檢查和量表進行運動功能評估的方法，敏感性較低，不能發現輕微的運動功能異常，不利于疾病的早期診斷；難以消除不同檢測者主觀差異造成的影響，不利于對患者病情的縱向觀察和對疾病進展的評價。定量運動檢測（quantitative motor measures，QMM）是通過一些簡單的儀器或設備對運動功能進行定量檢查和評價的方法，是一種較為客觀的運動功能檢測手段，不受檢測者影響，也能敏感發現輕微的運動功能改變。近年的研究還提示，QMM對PD可能有一定預測價值。本文首先介紹了PD的運動表型與病理改變的相關性，并對幾個常用的經典運動定量檢測方法的特點、與病理的關系，及其在PD病情評估、藥物療效評價及疾病預測和早期診斷中的應用進行了綜述。

1 PD運動癥狀與病理改變的關系

通過QMM進行PD病情嚴重程度評估時，要求患者需停服抗帕金森藥物12 h以上，若服用多巴胺類的控釋劑，還停藥要達到18 h以上［1］。在帕金森病的“四大運動癥狀”，即：強直、震顫、運動遲緩及姿勢與步態異常中，運動遲緩與黑質紋狀體病理改變程度關系最為密切，最能反映病理改變的嚴重程度：運動遲緩與黑質多巴胺能系統功能影像學改變有較強的相關性［2］，尸檢結果也證明患者生前的運動遲緩的情況與紋狀體多巴胺能缺乏及黑質細胞數的減少程度相關［3］。還有研究發現運動遲緩程度與PD腦脊液高香草酸的濃度具有相關性，后者是多巴胺的最終代謝產物［4］。姿勢不穩步態異常、強直也與黑質多巴胺能病理改變有一定相關性，而震顫程度則與黑質多巴胺能系統的病理改變程度沒有相關性。因此，常用的PD定量運動檢測主要是針對運動速度的檢查，以評價運動遲緩程度。

2 常用定量運動測試及其在PD病情評估的價值

與運動量表相比，定量運動檢測的方法不僅客觀，更能克服量表有限分級的“天花板效應”，敏感性更高。 PD經典的定量運動測試有：手指交替敲擊（alternate finger tap）、普度釘板試驗（purdue pegboard test，PPT）、精確抓握舉起任務（precision grip and lift task，PGLT）及計時站立行走（timed up and go）等［5］。這些方法目前仍在使用，并且逐漸引入了計算機輔助設備，使采集的數據更為詳細豐富，敏感性進一步提高。

2.1 手指交替敲擊試驗（alternate finger tap） 此測驗主要檢測手指的運動速度，并在一定程度反映協調能力及運動準確性。Nutt JG等［6］的方法作為經典方法，應用比較廣泛：受試者在1 min內，盡量快速而準確地用一只手的食指交替敲擊距離20 cm，直徑為2.5 cm的圓形鍵盤，分別計數左右手完成的次數，測試其手指敲擊速度。由于，受試者利手側的不同會影響手指敲擊速度，干擾對PD運動功能的判斷，有研究采用左右手完成的總數作為反應運動功能的指標。正常人手指交替敲擊速度還受年齡和性別的影響，隨著年齡增長敲擊速度變慢，女性手指敲擊速度慢于男性。在手指敲擊測驗的應用過程中，研究者又在不斷對其進行改良，不同研究間實驗的方法存在一些差異。有研究比較了單指敲擊單鍵，單指敲擊雙鍵，雙指交替敲擊雙鍵及雙手指交替敲擊雙鍵加對側手臂輪替動作等方法評價PD運動功能的優劣，發現雙手指交替敲擊雙鍵及其加對側手臂輪替運動的測試可以顯著減少年齡、性別因素的影響，與UPDRS的運動評分、改良哥倫比亞運動量表的運動遲緩相關得分、普度釘板測試相關性最強［7］。同時對病人進行影像學檢查，發現雙手指交替敲擊雙鍵加對側手臂同時輪替動作與紋狀體18F-DOPA攝取系數相關性最強，普度釘板測試也與PET檢查所反映的黑質紋狀體病理改變程度相關。而改良哥倫比亞評分則與功能影像學改變無相關性。認為，雙手手指交替敲擊實驗可以客觀的反映帕金森病的嚴重程度。

2.2 普度釘板測試（purdue pegboard test，PPT） 該測試最早是在1948年由普度大學的Joseph Tiffin博士設計發明，后來被廣泛應用于各個領域的檢測，特別對手部靈活性要求較高的組裝、打包、流水線作業的工人等的檢測，并建立了年齡、性別及技術工種相關的數據常模。測試方法是，受試者分別在30 s內，用左手、右手及雙手，一次一個地將盤中的釘子挨個插入規定尺寸釘板的相應小孔內。最后計數三個檢測各完成放置的釘子數。測試反映手部運動的靈活性、運動速度及手眼協調能力［8］。PPT受性別影響不明顯。有研究認為女性的在此類精細動作中優于男性，但這個對觀點尚存在爭論。有研究將食指和拇指的大小作為參數引入后，消除了性別因素的影響［9］。普度釘板應用于評價PD的運動功能具有較好的重測信度和效度，可以客觀的評價病情嚴重程度。一項研究對PD患者同時進行了普度釘板、手指敲擊和UPDRS評分，認為普度釘板測試直接反映運動狀況，與UPDRS日常生活能力及運動相關的評分相關性較強，而手指敲擊速度則與UPDRS第一部分相關性很強，受認知狀況和精神狀態的影響較大，因此，普度釘板測試反映PD運動癥狀嚴重程度的效果更佳［10］。另外他們還發現普度釘板測試非優勢側的得分與PD病程關系較優勢側更密切。普度釘板測試對運動遲緩敏感，而對震顫不敏感，測試結果受震顫的影響小，對PD和靜止性震顫具有一定的鑒別診斷價值［11］。普度釘板測試結果與PD患者黑質多巴胺能缺失程度高度相關，優于量表及其他檢查方法［2，12］。

2.3 精確抓握舉起任務 （precision grip and lift task，PGLT）主要反映上肢運動的協調性，對PD運動遲緩、震顫的檢測都很敏感。 常被應用于PD藥物療效的評價。該任務要求受試者執行手臂、手及手指協調運動的任務：讓受試者伸手抓取桌面上一個較小的物體，然后將其舉到規定高度，再將其放回原位。在這個過程中會產生很多跟運動有關的參數。PD患者需要更多的時間和力量來抓住和舉起物體，在舉起和放回原位的過程中，還可以檢測到由于震顫產生的手部握力的節律性改變。 Ted S.Benice等［13］研究了 PGLT相關參數，將其分為“多巴胺反應性參數”和“多巴胺抵抗性參數”。前者包括：負荷準備時間，最大垂直加速度、最大抓握速度、最大抓握力量等，這些指標可以通過左旋多巴的治療獲得改善。后者包括：最大負性力量和舉起過程中震顫，左旋多巴治療對其影響不大。

2.4 計時站立行走測試（timed up and go） 反映受試者的步態及移動速度。檢測受試者快速從座位上站起，向前行走三米，然后返回，重新坐到椅子上所需要的時間［14］。該測試被廣泛用于對中晚期PD平衡及行走能力的評價。早中期PD患者平衡及步態異常較難發現，該測試對這一階段PD的運動功能異常通過也不敏感。美國最近的一項研究將便攜式慣性傳感設備引入計時站立行走測試中，通過計算機程序分析反映受試者姿勢和步態的參數，發現在早期PD患者中即可以敏感、特異、穩定地檢測到步態和行走的異常，提高了其在早期PD評價中的作用［15］。

3 QMM的預測及早期診斷價值

美國火奴魯魯亞裔老齡化研究對進行了腦組織尸檢的50例非PD老人，生前（約死亡前2.1年）UPDRS運動評分進行了分析［16］。發現關于彎腰姿勢、姿勢不穩定、運動遲緩、步態異常的得分與黑質背部外側神經元數量減少相關；而言語困難、面部表情異常與黑質背部中間的神經元數量減少相關。患者具備的運動癥狀越多，黑質背部的神經元數量越少。可見與PD相關的運動功能狀況具有提示PD發生風險的價值。QMM可以發現臨床檢查難以發現的運動功能改變，有望在臨床診斷前發現PD，可能具有早期診斷和預測價值。一項縱向研究［17］在4年的隨訪觀察期間，有19例正常老年人發展為PD，發現基線普度釘板測試非利手側成績與隨后PD的發生具有很強的相關性。以12分為臨界值，其預測PD發生的敏感性和特異性均在55%左右。但目前將QMM應用于預測PD及早期診斷的研究還很少，這是因為在正常人群中，將QMM作為一個PD的預測指標，具有兩個缺點：①特異性低，正常人的運動功能會隨著年齡的增加而降低，約40%以上的老年人會出現輕微運動測試的得分下降，QMM特異性較低的缺點影響其了診斷及預測價值［18］。目前還缺乏QMM區分正常老化和早期PD的敏感性和特異性方面的報道［19］。②提前預測的時間有限。由于QMM的病理基礎是黑質多巴胺能系統受累，此時已經處于Breek分級的后期，進行神經保護的效果會受影響。

QMM在PD預測和早期診斷中特異性較低的缺點，可以通過與PD的其他危險因素結合起來克服。快動眼睡眠障礙（REM sleep behavior disorder，RBD）患者最終約有半數發展會為PD，具有較高的PD轉換率，QMM與RBD結合起來，可以顯著提高預測價值。Postuma等［20］對RBD患者進行了嗅覺、顏色視覺、植物神經功能及定量運動檢測，發現RBD患者在上述檢測中表現出異質性，一些患者幾乎上述所有檢測均正常，而部分RBD患者會出現多個檢查的異常，QMM得分與嗅覺、顏色視覺等PD早期非運動癥狀具有顯著相關性。提示，QMM可做為一個PD的預測指標。QMM也具有一定的PD早期診斷價值，可發現亞臨床階段的運動功能改變，補充了主觀評價在PD診斷中的不足。一項研究［21］對診斷不明確的可疑帕金森綜合征患者進行腰部運動測試，通過縱向觀察，發現QMM結合嗅覺和情緒方面的檢查，診斷PD的敏感性為92%，特異性68%。可見將QMM與其他較為PD發生的危險因素結合起來，可發揮較強的預測及早期診斷價值。

QMM檢測運動功能簡便、易行，便于臨床操作。隨著近年來計算機技術的進步更推動了經典QMM的發展，使其不斷改良，可獲得更多的客觀、敏感、特異的檢測參數，進一步提高了QMM在PD病情評估、藥物療效評價，甚至預測和早期診斷中的價值。

［1］Gordon AM， Reilmann R.Getting a grasp on research： does treatment taint testing of parkinsonian patients［J］.Brain，1999，122（Pt 8）：1597－1598.

［2］Vingerhoets FJ，Schulzer M，Calne DB，et al.Which clinical sign of Parkinson's disease best reflects the nigrostriatal lesion［J］.AnnNeurol，1997，41（1）：58－64.

［3］Bernheimer H， Birkmayer W， Hornykiewicz O， et al.Brain dopamine and the syndromes of Parkinson and Huntington［J］.Neurol Sci，1973，20（4）：415－455.

［4］Rinne UK， Sonninen V.Acid monoamine metabolites in the cerebrospinal fluid of patients with Parkinson's disease［J］.Neurology，1972，22（1）：62－67.

［5］Postuma RB，Lang AE，Massicotte-Marquez J，et al.Potential early markers of Parkinson disease in idiopathic REM sleep behavior disorder［J］.Neurology，2006，66（6）：845－851.

［6］Nutt JG， Lea ES， Van HL， et al. Determinants of tapping speed in normal control subjects and subjects with Parkinson’s disease：differing effects of brief and continued practice［J］.Mov Disord，2000，15（5）：843－849.

［7］Pal PK，Lee CS，Samii A，et al.Alternating two finger tapping with contralateral activation is an objective measure of clinical severity in Parkinson's disease and correlates with PET ［J］.Parkinsonism and Related Disorders，2001，7（4）：305－309.

［8］Desrosiers J，Hebert R，Bravo G，et al.The Purdue Pegboard Test：normative data for people aged 60 and over［J］.Disabil Rehabil，1995，17（5）：217－224.

［9］Peters M， Servos P， Day R.Marked sex differences on a fine motorskill task disappear when finger size is used as covariate.J ApplPsychol，1990，75（1）：87－90.

［10］Thomas M，Sandra S，Wilfried K，et al.Correlation between tapping and inserting of pegs in Parkinson’s disease［J］.Can.J.Neurol.Sci，2000，27（4）：311－315.

［11］Obwegeser AA， Uitti RJ， Witte RJ， et al.Quantitative and qualitative outcome measures after thalamicdeep brain stimulation to treat disabling tremors［J］.Neurosurgery，2001，48（2）：274－281.

［12］Brown RG， Jahanshahi M.An unusual enhancement of motor performance during bimanual movement in Parkinson’s disease［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，1998，64（6）：813－816.

［13］Benice TS， Lou JS， Eaton R， et al.Hand coordination as a quantitative measure of motor abnormality and therapeutic response in Parkinson’s disease［J］.Clinical Neurophysiology，2007，118（8）：1776－1784.

［14］Podsiadlo D，Richardson S.The timed“Up＆Go”：a test of basic functional mobility for frail elderly persons［J］.J Am Geriatr Soc，1991，39（2）：142－148.

［15］Zampieri C，Salarian A，Carlson-Kuhta P，et al.Assessing mobility at home in people with early Parkinson's disease using an instrumented Timed Up and Go test［J］.Parkinsonism Relat Disord，2011，17（4）：277－280.

［16］Ross GW， Petrovitch H， Abbott RD.Parkinsonian signs and substantia nigra neuron density in decendents elders without PD［J］.Ann Neurol，2004，56（4）：532－529.

［17］Adler CH，Hentz JG，Joyce JN，et al.Motor impairment in normal aging，clinically possible Parkinson's disease，and clinically probable Parkinson's disease： longitudinal evaluation of a cohort of prospective brain donors［J］.Parkinsonism Relat Disord，2002，9（2）：103－110.

［18］Bennett DA， Beckett LA， Murray AM， et al.Prevalence of parkinsonian signs and associated mortality in a community population of older people［J］.N Engl J Med，1996，334（2）：71－76.

［19］Postuma RB，Gagnon JF，Montplaisir J.Clinical prediction of Parkinson’s disease：planning for the age of neuroprotection［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2010，81（9）：1008－1013.

［20］Postuma RB，Gagnon JF，Vendette M，et al.Markers of neurodegeneration inidiopathic REM sleep behavior disorder and Parkinson disease［J］.Brain，2009，132（Pt 12）：3298－3307.

［21］Montgomery EBJr，Lyons K，Koller WC.Early detection of probable idiopathic Parkinson’s disease：II.A prospective application of a diagnostic test battery［J］.MovDisord，2000，15（3）：474－478.

R742.5 （

2011－07－30）

A （責任編輯：李立）

10.3969／j.issn.1002－0152.2012.07.016

☆ 國家重點基礎研究發展計劃 （973計劃）（編號：2011CB504101）；國家重點基礎研究發展計劃（973計劃）（編號：2011CBA00408）

* 首都醫科大學宣武醫院（北京 100053）