哮喘患者妊娠期安全用藥

王曉璐，周恒燕，趙 海

(山東省青島市中心醫院藥劑科，山東 青島 266042)

妊娠期哮喘發作合并感染，特別是重癥哮喘及哮喘持續狀態下感染未得到有效控制，不僅危及孕婦，而且可造成胎兒缺氧、發育受阻，甚至發生更嚴重的后果。研究顯示，哮喘的控制將直接影響妊娠結局，控制理想的孕婦將獲得與未患哮喘的孕婦相類似的妊娠結局[1]。在此就常用的平喘藥及呼吸系統抗細菌感染藥物的安全性進行簡要評價。

1 妊娠期藥物代謝動力學特點及藥物安全性分級

妊娠期婦女各系統均有明顯的生理改變，體內的藥物代謝動力學特點改變主要有胃酸、胃蛋白酶分泌減少，胃排空減慢，使口服吸收的藥物吸收速度減慢，藥物量減少;藥物分布容積增大，血液量增加，用藥劑量相應增加;藥物經肝臟代謝減慢，經肝臟代謝或對肝臟有損害的藥物禁用;腎小球濾過率增加，腎臟負擔增加，主要經腎臟排泄的藥物慎用。

美國食品藥物監督管理局(FDA)將妊娠期用藥分為A，B，C，D，X共5類[2]。妊娠期可選用B類藥物，較為安全，對母體及胎兒基本無危害。妊娠期慎用C類藥物，動物試驗研究時對胎兒有害，未在人類研究中證實，對孕婦用藥需權衡利弊，有選擇性地使用。妊娠期禁用D類藥物，有證據表明D類藥物對胎兒有危害，除非用藥有絕對效果，否則不考慮用藥。

2 妊娠期哮喘用藥分析

2.1 平喘藥

妊娠期治療哮喘用藥原則:盡可能使用非藥物療法，以減輕藥物對胎兒的損害;盡量避免使用對孕婦、胎兒安全性尚不確定的藥物;如果病情需要用藥，應盡量將劑量控制在最低水平，盡可能通過吸入方式給藥，減少口服或注射等途徑全身給藥。

糖皮質激素類:以吸入為主，局部發揮藥效，可明顯降低全身用藥的不良反應。布地奈德屬妊娠期B類藥物，是妊娠期應用最普遍且安全的吸入藥物，常規治療量對胎兒無不良反應。其他吸入性糖皮質激素如氟替卡松、二丙酸倍氟米松、長效吸入劑如沙美特羅、福莫特羅等均為C類藥物。口服糖皮質激素分為短效和長效兩種。潑尼松是應用較普遍的口服糖皮質激素，目前認為口服劑量小于10 mg/d，對孕婦及胎兒的不良反應較小。地塞米松、倍氯米松為C類，無對胎兒畸形的報道;曲安奈德有報道可致胎兒嚴重對稱性宮內發育遲緩，長期用藥不良反應較多，慎用[3]。

β2受體激動劑:本類藥物具有直接擴張支氣管平滑肌，增加纖毛運動，降低血管通透性等作用，是治療支氣管哮喘急性發作的一線用藥，特布他林為C類，動物試驗及孕期未有致畸報道，霧化吸入不良反應較少。沙丁胺醇為C類，能通過胎盤屏障，小鼠試驗表明，有胎仔腭裂的發生，與劑量呈正相關[4]。

磷酸二酯酶抑制劑[5－6]:該類藥物通過松弛支氣管平滑肌，興奮呼吸中樞，增強膈肌運動、抗炎等發揮治療作用。本類藥物治療范圍窄，治療濃度與中毒濃度近，應用時需要檢測血藥濃度，調整劑量。主要有茶堿、氨茶堿、二羥丙茶堿，均為C類藥，目前尚無明顯的致畸報道。國外有報道，孕早期使用茶堿、二羥丙茶堿時有血管畸形、唇腭裂，但不排除與母親所患疾病有關。動物試驗證明，大劑量氨茶堿可引起胎仔爪趾畸形，慎用。

M膽堿受體拮抗劑:通過減低迷走神經張力，降低環鳥苷酸(cGMP)，使支氣管平滑肌松弛。臨床常用藥異丙托溴胺為B類藥物，該藥吸入劑循環吸收量少，無明顯的中樞神經系統反應及全身副作用，是目前認為較為安全的藥物。

抗過敏藥:色甘酸鈉屬B類藥物，通過抑制肥大細胞磷酸二酯酶活性，起到抗炎作用，屬肥大細胞穩定劑。本類藥物作為預防用藥，藥物本身對支氣管無擴張作用，在運動前或暴露于過敏原前，可預防哮喘發作[7]。

白三烯受體拮抗劑:孟魯司特、扎魯司特均屬B類藥物，在妊娠期應用的安全性研究較少。如果該類藥物在妊娠前使用哮喘控制較好，妊娠期不應停用[8]。

2.2 抗感染藥物

妊娠期婦女抗菌藥物應用原則:能用1種則只用1種，避免聯合用藥;能用療效肯定的老藥則不用臨床證據不足的新藥;能小劑量用藥則不大劑量用藥;能用B類則不用C、D類;能局部用藥則不全身用藥。

1)B類抗菌藥物

常用的哮喘合并感染的B類抗菌藥物主要有青霉素類、頭孢菌素類、大環內酯類(不包括酯化物、林可霉素類等[8－10])。

青霉素類:該類藥物殺菌原理是阻礙細胞壁的合成，哺乳動物無細胞壁，該類藥物對人類毒性較低，抗菌譜較窄。隨著青霉素的結構改造主要分為天然青霉素、耐酸青霉素類、耐酶青霉素類、廣譜青霉素、抗假單胞菌青霉素及青霉素與酶抑制劑的復合制劑等，各類青霉素類抗菌藥物對人體毒性小，其抗菌譜、抗菌作用強弱、對酸和酶的穩定性各有不同，抗菌作用各有特色，臨床上廣為使用，其缺點是過敏反應，以及細菌對本類藥物的耐藥性等原因，限制其使用[11]。

頭孢菌素類:該類藥物抗菌譜廣，按照抗菌譜側重不同分為4代。抗菌原理及毒性與青霉素類相似。第1代、2代主要對革蘭陽性球菌作用強，但第1代頭孢有一定的腎毒性，選擇用藥時要慎重。第3代頭孢菌素對G－桿菌作用強，安全性高，本類藥物可透過胎盤屏障。第4代頭孢菌素為廣譜抗菌藥，除對革蘭陽性、革蘭陰性菌有效外，對厭氧菌也有效。本類藥物具有抗菌作用強、臨床療效高、毒性低、過敏反應較青霉素少等優點。其他非典型內酰胺類藥物如單環類藥物氨曲南(B類)、酶抑制劑舒巴坦(B類)、頭霉素類等安全性同樣較高[12]。

大環內酯類(酯化物除外):大環內酯類藥物為抑菌藥，對一般細菌引起的呼吸系統感染有效，對支原體、衣原體、軍團菌等非典型病原體引起各感染有效。本類藥物毒性低，變態反應少，妊娠期可安全使用，特別是內酰胺類藥物過敏合并呼吸系統感染者，可作為首選[13－14]。

克林霉素類:對大部分G+球菌及部分厭氧菌有效，可用于治療葡萄球菌、肺炎鏈球菌等引起的呼吸道感染。對內酰胺類藥物過敏者可考慮使用此類藥物[15]。

2)C類抗菌藥物

主要有氯霉素、喹諾酮類、磺胺類等。氯霉素可導致再生障礙性貧血、灰嬰綜合征、死胎和肝損害等。磺胺類藥物可導致胎兒器官畸形、新生兒高膽紅素血癥、黃疸，對于先天性葡萄糖－6－磷酸脫氫酶缺乏者可導致溶血性貧血[16－17]。喹諾酮類藥物能通過胎盤屏障并與骨及軟骨有較強的結合力，影響胎兒軟骨發育，可導致新生兒骨關節病，本類藥物對神經精神方面也有影響[18－19]。

3)D類抗菌藥物

主要有氨基苷類、四環素類、紅霉素酯化物。四環素類藥物妊娠早期使用可致手指畸形，先天性白內障及骨發育不良;妊娠晚期可致孕婦畸形壞死性脂肪肝及腎功能障礙，嬰兒可致牙本質、釉質發育不全及黃牙。氨基苷類藥物可能導致胎兒先天性耳聾、腎損害，聽力損害主要與劑量有關，對孕婦的毒性主要為腎損害。紅霉素酯化物可導致孕婦肝內膽汁淤積和肝實質損害，該類藥物妊娠期禁止使用。

4)其他抗菌藥物

具有抗菌作用的中草藥大青葉、板藍根等有興奮子宮平滑肌的作用，大量使用可導致早產，妊娠期應慎用;穿心蓮可導致流產，孕早期禁用;六神丸可引起子宮收縮，導致流產、早產，妊娠期禁用。

3 結語

在臨床治療中合理使用藥物可以提高療效，減少不良反應，特別是對于特殊人群用藥，安全性、有效性尤顯重要。對于既往有哮喘史的女性在妊娠期間一定要積極預防，避免哮喘發作;加強氧療，避免或減少接觸過敏原;保持心情舒暢;注意環境變化，防寒保暖;增強體質，提高免疫，積極預防和治療呼吸道感染，防止因感染而誘發和加重哮喘。以安全、順利度過這一特殊的生理期。

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