子宮內膜癌與炎性微環境關系的研究進展

高佳音 石 琨

哈爾濱醫科大學附屬第二醫院婦產科，黑龍江哈爾濱 150086

子宮內膜癌是常見的婦科腫瘤，其發病率有上升趨勢。目前主要的治療方式是手術，但存在淋巴轉移，肌層浸潤，分期較晚的患者預后仍然較差。進展期子宮內膜癌機制的變化目前仍不清楚，但是腫瘤及周圍環境關系也對其起重要作用。腫瘤微環境是一個復雜的綜合系統，組織缺氧與酸中毒、間質成分異常、大量免疫抑制細胞因子產生及免疫炎癥反應等構成了其生物學特征。而由炎癥細胞和復雜促炎因子組成的炎性微環境更多是由感染、低氧、低pH、高壓等特性引發的。這些特性使得子宮內膜癌微環境中存在大量的生長因子、細胞趨化因子和各種蛋白水解酶所產生的免疫炎癥反應，這些都十分有利于子宮內膜癌的增殖、侵襲、血管發生、逃脫免疫監視[1]以及對放化療的抵抗，促進子宮內膜癌的發生發展。

1 炎癥細胞的作用

子宮內膜月經周期變化可視為一種慢性周期性炎癥過程，炎癥反應可致各種免疫細胞募集，如中性粒細胞、肥大細胞、吞噬細胞。早期，炎癥細胞具有抑制腫瘤生長作用，腫瘤發展到一定程度后，腫瘤內炎癥細胞表型發生改變，獲得促癌活性。

1.1 巨噬細胞

研究發現，腫瘤組織內巨噬細胞數量比正常組織明顯增多，從而推動腫瘤發展過程中大量巨噬細胞向腫瘤組織遷移[2]。腫瘤相關巨噬細胞（tumor associated macrophages，TAM）對子宮內膜癌發生發展起重要作用，可促進腫瘤細胞增殖分化、基質重塑、血管形成及單核巨噬細胞招募。其數量增加預示腫瘤惡性程度較高，預后差[3]。

腫瘤細胞產生的信號，如巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）、趨化因子 2（CCL2）、血管內皮生長因子（VEGF）和血管生成素-2（Ang-2）會召集TAM從腫瘤脈管系統遷移到腫瘤部位[4]。腫瘤細胞分泌可溶性IL-4、IL-6、IL-10、CSF-1、轉化生長因子 β1（TGF-β1）、前列腺素 E2（PGE2）等推動巨噬細胞向 TAM轉化。TAM通過表達組織因子誘導血管生成，產生TGF-β、CCL2和金屬基質蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMPs）誘導組織重建；通過產生免疫抑制細胞因子，如IL-10、TGF-β和分泌CCL2召集調節性T細胞發揮免疫抑制[5]。上述過程加速腫瘤發展。同時腫瘤部位浸潤的TAM在炎癥應答過程產生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS）， 這些 ROS氧化MMPs前肽鏈中半胱氨酸和修飾MMPs催化域的氨基酸而激活MMPs，在其他MMPs協助下發揮作用，抑制與MMPs內源性拮抗劑結合，促進癌細胞轉移[6-8]。

1.2 樹突細胞

樹突狀細胞（DC）對腫瘤發生發展也起重要作用。腫瘤組織內未成熟DC能夠誘導T細胞耐受[9]。體內存在可負向調節免疫應答強度、維持免疫耐受的調節性DC（regulatory DC，DCreg）。DCreg這種特性如被腫瘤細胞利用可逃脫免疫監視。Norian等[10]發現，在腫瘤微環境中存在著MHCⅡ+/CD11b+/CD11chigh腫瘤浸潤DC（tumor infiltrating dendritic cell，TIDC）具有DCreg功能，可抑制CD8+T細胞抗腫瘤效應；腫瘤微環境能促進DC分化為CD11clow、CD11bhigh、CD11alow表型DCreg，該群DCreg表達高水平IL-10、NO、VEGF和Ⅰ型精氨酸酶，顯著抑制CD4+T細胞增殖。

TGF-β和PGE2對于DCreg產生至關重要，尤其是PGE2誘導產生的Ⅰ型精氨酸酶在抑制T細胞免疫應答中起關鍵作用[11]。腫瘤微環境通過部分炎癥細胞因子誘導DCreg產生可能是其逃避免疫清除重要機制。此外，炎癥和腫瘤組織過度表達PGE2可以在刺激未成熟髓系DC活化過程中上調CCL2表達，后者介導的DC對Foxp3T+Treg趨化性增高。高濃度炎癥因子PGE2通過增加DC對調節性T細胞（regulatory T cell，Treg）趨化性可能是腫瘤誘導免疫耐受的另一種重要手段[12]。

1.3 其他炎癥細胞

其他炎癥細胞，如T淋巴細胞、中性粒細胞、肥大細胞等，雖所占比例不同，但都對腫瘤發生進展起重要作用。腫瘤釋放的趨化因子刺激淋巴細胞分泌MMPs，向腫瘤組織方向運動的淋巴細胞在遷移過程中破壞細胞外基質，使腫瘤向周圍組織侵襲。

2 促炎因子

子宮內膜癌多為激素依賴型，炎癥和激素的平衡存在復雜關系。激素可調節子宮內膜癌炎癥因子表達，如VEGF、胰島素樣生長因子1和TGF-β多在增生期表達；IL-6、IL-1和TNF-α多在分泌期和月經期表達[13-14]。已明確腫瘤細胞及炎癥細胞產生的細胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6和趨化因子通過促進細胞生長和抑制突變細胞凋亡而促進惡性腫瘤進展[15]。此外，子宮內膜周期性損傷修復過程與慢性炎癥有類似炎癥級聯反應。

內膜血管收縮舒張及造成的缺氧能產生大量ROS，激活環氧化酶2（COX-2）、COX-2可催化花生四烯酸產生PGE2，導致月經來潮。COX-2通過抑制凋亡相關基因Bcl-2、Caspase-3等，影響細胞周期調控機制，延長細胞周期G1期。PGE2能促進 IL-1、IL-6、MMPs、VEGF 和堿性成纖維細胞生長因子等產生和釋放，參與腫瘤細胞增殖、抗凋亡、血管形成和轉移[15-16]，PGE2還可抑制T、B淋巴細胞的抗腫瘤免疫反應，NK細胞的活性及TNF的形成，使腫瘤細胞逃避免疫監視。這可能是COX-2及PGE2促進腫瘤發生發展重要機制。而體外試驗證明CXC類趨化因子IL-8、IL-6能夠促進腫瘤細胞的增殖[17]。

其他炎癥因子或炎癥反應相關因子也參與子宮內膜癌發展，如ATl受體在炎癥反應過程中誘導活化單核細胞表面的IL-1β、TNF-α、腎上腺髓質素等細胞因子的表達增加，加速組織侵襲、轉移。人們也發現腫瘤細胞TNF-α的表達上調，抑制DC功能[18]。

3 炎性微環境促進子宮內膜癌發展的其他橋梁

在研究子宮內膜癌的過程中，發現兩種現象。一是如上文提到的子宮內膜癌中會聯合出現慢性炎癥。二是免疫活性細胞及其分子逃脫免疫監視，而不能發揮有效地抗腫瘤功能。要解釋這兩個現象，離不開腫瘤微環境這個重要概念。實際上，當腫瘤發生惡變時，一些調控因子的作用也極其重要，他們參與細胞受到各種應激刺激時眾多基因的活化，在炎癥的促癌功能及對腫瘤的存活上發揮著樞紐作用。

3.1 轉錄因子核因子

轉錄因子核因子（nuclear transcription factor κB，NF-κB）是細胞內信號傳導的重要環節。子宮內膜癌中，缺乏孕激素拮抗的雌激素會激活NF-κB表達，內膜血管收縮及擴張和隨后的組織水腫造成反應性氧核素過度產生，從而活化NF-κB。通過 NF-κB 抑制物激酶-核因子 Κb（NF-Κb/IκB）信號途徑可調節IL-1、IL-6、TNF等細胞因子，促進腫瘤發生。TGF-β和Ras依賴NF-κB信號傳導途徑誘導的腫瘤晚期發展。NF-κB還能夠調節MMPs轉錄與惡性上皮間充質遷移有關[19]。NF-κB還是抗凋亡基因的主要激動劑。大多數子宮內膜非典型增生和子宮內膜癌細胞會出現NF-κB異常表達，炎癥因素刺激下，細胞漿內的NF-Κb/IκB三聚體復合物中的IκB磷酸化而與NF-Κb解離，繼而NF-κB進入細胞核，促進促炎基因達增加，抑制細胞凋亡，且HIF-1能通過其他途徑與NF-κB協同完成這一作用[20-21]。

3.2 信號轉導蛋白和轉錄激活子3

信號轉導蛋白和轉錄激活子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）是一類由多肽類配體激活的轉錄因子，影響眾多靶基因的轉錄。子宮內膜癌組織中抗凋亡基因Mcl-1、Bcl-XL、survivin表達水平的提高與組織中p-STAT3中Tyr705的表達增加有關。這些基因是顯性失活型STAT3抑制腫瘤細胞生長及誘導凋亡的一個重要靶點[22]。且瘦素能通過不同的信號轉導途徑刺激細胞增殖并誘導子宮內膜癌細胞中STAT3、細胞外調節蛋白激酶和COX-2的激活[23]。同時，STAT3激活及慢性炎癥相關炎癥介質誘導DC功能障礙，削弱機體對腫瘤免疫監督[13]。

3.3 低氧誘導因子1α

低氧誘導因子 1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）是缺氧狀態下血管生成的核心調控因子。一是子宮內膜癌組織通過影響和調控VEGF的表達而發揮作用[24]，缺氧狀態誘導HIF-1α的表達，從而COX-2上調表達，COX-2又可通過催化PGE2激活HIF-1α的活性，形成正反饋調節。同時巨噬細胞缺氧時促炎癥細胞因子，如IL-1、IL-6、TNF及其受體等表達上調，加速腫瘤內新生血管形成[7]。二是HIF-1α表達增加，可通過對突變型p53的選擇使腫瘤向更惡性的表型發展，易于發生轉移。最近Kim等[8]研究顯示，缺氧時巨噬細胞 Toll樣受體 4（Toll-like receptor 4，TLR4）表達上調增強對致炎因素誘導的免疫反應，提示缺氧時巨噬細胞通過HIF-1α上調TLR4的表達。

綜上所述，炎性微環境是子宮內膜癌的發生發展的一個關鍵因素，促炎因子通過促進細胞生長和抑制突變細胞凋亡而促進腫瘤的發展，巨噬細胞，樹突狀細胞等炎癥細胞使腫瘤細胞發展到一定程度后，獲得促癌活性。目前已證實NASID可降低肥胖患者絕經后女性的子宮內膜癌發病率。但還有很多方面需要深入研究，如細胞因子和NF-κB的反饋途徑等。這些將有助于相應靶向治療腫瘤藥物的研究，有利于炎性相關腫瘤的預防和治療。

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