基因診斷先天性耳聾的臨床應用現狀與展望

劉莉揚

清華信息國家實驗室生物信息學研究部/合成與系統生物學研究中心、清華大學自動化系，北京 100084

先天性耳聾是由于患者在母體內由于母體在妊娠或分娩過程中發生異常或者由于遺傳基因造成的一種不可逆的耳聾[1-2]。在我國每年新增的聽力及語言障礙患者將近八萬人，其中新增聾兒有近3萬人，先天性耳聾在新生兒中的發病率高達1/1800～1/2000，其中超過百分之五十的新生兒是由于遺傳基因缺陷導致的先天性耳聾，其他造成先天性耳聾的原因包括母親懷孕期間感染過病毒或細菌、使用過造成耳毒性的藥物、接觸過噪音等等[3]。因此，遺傳因素是造成先天性耳聾的主要原因。

1 基因診斷先天性耳聾的臨床應用現狀

1．1 綜合征性耳聾

通過對基因進行針對性檢測，可得出與綜合征性耳聾有關的基因，如USHIC基因發生突變可導致Usher Syndrome type 1。

1．2 非綜合征性耳聾

①若患者為單個病例，即家庭中無其他人患有非綜合征性耳聾患者，可對其進行巨細胞病毒抗體檢測，以排除由于巨細胞病毒引起患者先天性耳聾。進行GJB2基因檢測其序列。以判斷GJB2基因是否發生突變。②若患者為非綜合征性耳聾，且家庭中出現多個此類患者，并在患者上一代家屬中有此類耳聾患者，應首先進行GJB2基因序列檢測。③若患者為非綜合征性耳聾，且通過家族基因分析為顯性遺傳，進行Connexin檢測相關基因并不能排除，則可進行其他位點的特異性基因檢測。④若非綜合征性耳聾患者，通過其家族基因分析顯示為線粒體內DNA遺傳所致，則可進行A1555G突變檢測或A7445G突變檢測。⑤若初步診斷為非綜合征性耳聾且患者父母均為耳聾患者，則首先懷疑為Connexin相關基因致病，經過綜合檢測分析后，大多數患者可確定致病基因，可由此預測其下一代出現耳聾患者的幾率。

1．3 在進行先天性耳聾患者的基因檢測時，應首先進行患者家族史的全面調查研究，內容為有血緣關系的至少三代親戚，包括父母及兄弟姐妹的聽力狀況；患者的民族和籍貫；患者的聽覺具體情況，如產生聽力下降或消失的具體時間，是否為漸進性聽力下降等；患者是否伴有前庭功能低下等情況；患者自身是否有其他病史，如腦膜炎、缺氧病史等；母親在妊娠期是否有吸毒史等。

2 基因診斷先天性耳聾的展望

基因診斷（gene diagnosis）即是通過分子生物學和的技術對患者的基因或者是基因組直接進行分析來診斷疾病的一種方式。在做基因檢測時有兩個必須的條件：①要特制的DNA探針；②要基因組DNA。只有當這兩個必要的條件變性成為單鏈狀態的時侯，才能行分子的雜交，既互補的兩條DNA單鏈在一定的條件下結合并成為雙鏈，從而對基因進行研究作出診斷。而先天性遺傳耳聾的基因檢測作為近幾年才開始起步進行研究的關于耳聾疾病的新項目，所以方法并不十分完善，其敏感性及準確性均未能達到100%的程度，對某些患者而言，已知的基因突變檢測方法顯示為陰性并不能表示該類患者沒有發生此類基因突變，對該基因突變是如何引起耳聾的了解也十分有限，這就需要醫務工作者在今后的工作研究中，不斷的開闊思路，將基因診斷先天性耳聾的應用不斷完善，以達到理想成熟的效果。

3 討論

GJB2基因突變的檢出率在我國為13.6%～21.5%，其中299～300del AT與233～235delC為我國非綜合征性耳聾患者GJB2基因最常見的突變。通過進行GJB2基因檢測可以對常規的先天性耳聾臨床檢測法無法明確病因的患者做出明確診斷，而且此法可以對耳聾患者提供遺傳信息及婚育幫助。在藥物性耳聾發病中遺傳因素起著至關重要的作用，其分子病理機制為線粒體內DNA A1555G突變利于12S rRNA與氨基糖苷類抗生素的結合，使得細胞膜對Ca2+通透性增加，從而引起毛細胞的死亡或者凋亡。氨基酸苷類抗生素通過抑制線粒體內蛋白質的合成，從而對呼吸鏈造成缺陷或氧化磷酸化效率降低，導致體內ATP量產生不足。線粒體能量的下降，小劑量的使用也會導致耳聾。

除上述兩種基因產生突變外，SL C26A4在感音神經性耳聾中約占1%～12%的比例。最常見的SL C26A4基因突變為IV S7-2>G。通過進行檢測SL C26A4基因能夠為耳聾病情提供確診依據，幫助醫生為患者早期耳聾病情進行干預治療，對致病基因攜帶者的早期發現及有效的遺傳咨詢有利于保護患者僅存的部分聽力，不至于使患者完全喪失聽力能力，造成生活上的不便以及心理上的負面影響，避免加重耳聾患者誘因以及隨時注意患者是否發生甲狀腺腫。

[1]夏爽，劉慶先，宋天彬，等.震動觸覺刺激fMRI評價先天性耳聾嬰幼兒聽覺及語言中樞功能的可行性[J].中國醫學影像技術，2011，27(3):500-504.

[2]劉巍巍，鄧惠紅.先天性耳聾與三種致病基因有關-柳州市婦幼保健院該項科研成果達國內先進水平[J].柳州醫學，2010(3).