破傷風抗毒素皮試及脫敏處理的建議

楊雨生 張靜

（中國生物技術股份有限公司蘭州分公司，甘肅 蘭州 730046）

破傷風抗毒素皮試及脫敏處理的建議

楊雨生 張靜

（中國生物技術股份有限公司蘭州分公司，甘肅 蘭州 730046）

破傷風抗毒素（TAT）是用破傷風類毒素免疫馬匹所得的血漿經胃酶消化后，提純制得的液體制劑。對人體而言它是一種異種蛋白質，具有抗原性，在使用過程中易發生過敏反應。因此在臨床工作中，準確判斷TAT皮試結果及皮試陽性后進行脫敏治療至關重要。通過配制出相對準確濃度的TAT皮試液、減少皮試液的注射量及延長皮試觀察時間等措施，可以在最大程度上避免TAT皮試假陽性或假陰性的問題，同時在皮試陽性后通過規范的脫敏治療，達到減少患者痛苦的目的。

破傷風抗毒素；皮試液；脫敏治療

1 破傷風抗毒素（TAT）皮試液的配置、注射劑量及觀察時間

TAT是用破傷風類毒素免疫馬匹所得的血漿經胃酶消化后，提純制得的液體制劑。通過注射TAT獲得被動免疫是目前預防和治療破傷風最有效可靠的方法。TAT是動物血清，對人體而言是一種異體蛋白質，具有抗原性，在使用過程中易發生過敏反應，一旦發生過敏性休克，可迅速死亡，相當兇險。因此在臨床工作中，準確判斷TAT皮試結果至關重要。

我單位有50多年生產TAT的歷史，多年來通過對其生產、質量的統計、追蹤調查以及不良反應監測，各項指標均在相對穩定的范圍，可以認為它是一個工藝成熟、性能穩定、質量可靠的制品。但在實際工作中還是會接到使用單位反映某一批號的皮試陽性率高的咨詢。通過對此類TAT生產、檢定記錄的復查、對比，未發現與其他批次在各項指標上有明顯差異，因此皮試陽性率高基本可以排除TAT批次之間因質量問題引起的原因。通過追蹤用戶的使用方法及查閱國內關于此類問題的一些報道，發現TAT皮試陽性率高的主要原因是注射皮試劑量過大所致。

有關TAT皮試液配制使用造成的皮試陽性率高的問題，有很多的報道，如忽視注射器死腔的存在、注射量、膠體滲透壓、年齡等。但有一個問題是大家都缺乏認識的，那就是TAT的實際含量問題。根據《中國藥典》（2010年版）三部[1]中關于“破傷風抗毒素生產檢定規程”的規定，生產3年效期的TAT，所含TAT效價應不低于2 000 IU／mL，“生物制品分裝和凍干規程”第7條規定標示為1500IU／支的TAT，每支須多加10%～ 20%的效價附加量，即每支增加150～ 300 IU，另外，分裝時還須每支補加0.1 mL的分裝附加量。根據以上規定，按效價平均附加量16%計算（生物檢測方法誤差率為±（10%～ 20%），因此每支的附加量也為10%～ 20%），每支標示為1 500 IU的TAT，實際TAT含量應為1740IU（即1500IU＋1500IU× 16%），如效價測定為2 600 IU／mL，則分裝量應為每支0.7 mL，再加上0.1 mL的分裝附加量，實際裝量應為0.8 mL／支。因此，瓶簽上所標示的1 500 IU只表明每支TAT效價不低于1 500 IU，并不代表每毫升內TAT的實際含量。實際生產過程中每批TAT的效價都不是完全相同的，只能保證TAT效價不低于2000IU／mL，實際檢測有時可達3000IU／mL以上。生產廠家通常都是在分裝過程中通過調整分裝量來滿足《中國藥典》（2010年版）三部對TAT生產的要求。這樣一來就給TAT在臨床的使用帶來了不便，特別是在皮試液配制方面。因為TAT的效價每批都是不完全相同的，說明書上也未標明TAT的實際效價（如果標明實際濃度又違反了規程中對包裝材料的規定），沒有制品的準確效價則稀釋液的準確濃度或含量就無從談起。《基礎護理技術操作規程》中TAT皮試液配制方法為：吸取TAT原液0.1 mL，加入0.9 mL的0.9%氯化鈉注射液，充分混勻后，皮內注射0.1 mL，20 min后觀察結果。《基礎護理技術操作規程》要求的內涵是 TAT皮試液的每次注射量為 15 IU。而對于目前上市的TAT制劑來說，其所含TAT均在2 000IU／mL以上，無論其分裝量是多少，按該方法配制，皮試液中所含TAT均＞20 IU／0.1mL，有時甚至可高達30 IU／0.1 mL，這就超出了15IU／0.1 mL的基本要求。而皮試液注射劑量越大，皮試陽性率則越高，這是一個不爭的事實，也是造成皮試陽性率增多的一個主要因素，這與周桂平等[2]的報道是一致的。其他造成皮試陽性率增高的原因，簡單分析如下：

注射器死腔問題[2]：1 mL注射器帶5號針頭死腔為0.07 mL，抽吸TAT至注射器刻度0.1 mL時，TAT實際量為0.17 mL，所配皮試液濃度顯然高于標準濃度。抽吸TAT時因死腔內有空氣存在，與TAT混合產生泡沫，排氣時有部分TAT隨泡沫排出，造成浪費。

膠體滲透壓、年齡問題[3]：TAT制劑含有大量異體蛋白質，蛋白質含量遠遠多于組織液中的蛋白質，其膠體滲透壓高于組織液中的膠體滲透壓，所以在皮內注射過程中，可迅速吸引組織液中的水分進入皮丘內，致使皮丘過大，造成吸收困難，20 min后觀察，注射局部硬結大，假陽性率高。這一現象的發生，有明顯的年齡差異，青壯年和兒童（＜40歲）陽性率最高，而中老年患者陽性率略高，60歲以上的老年人，陽性率降至20%。這是因為青壯年和兒童皮膚彈性好，組織液非常飽滿，進入皮丘內的水分多，而年齡越大，皮膚彈性越差，組織干癟，進入皮丘內的水分少，甚至沒有。

注射劑量問題[4]：采用減少皮試劑量，延長觀察時間的方法，更能準確地反映TAT的皮試結果。

因此，要解決TAT皮試假陽性率高的問題，必須從以上幾個方面著手，即配制出相對準確濃度的TAT皮試液、減少皮試液的注射量及延長皮試觀察時間等。TAT使用說明書對皮試液的規定為，用 0.9%氯化鈉注射液將抗毒素稀釋 10倍（0.1 mL抗毒素，0.9 mL 0.9%氯化鈉注射液），在前掌側皮內注射0.05 mL，觀察30 min。注射部位無明顯反應者，即為陰性，可在嚴密觀察下直接注射抗毒素。這個規定是有科學依據的，這樣配制的皮試液中含有的TAT＞10 IU／0.05 mL的，目的就是模糊了每批TAT之間效價不同所造成配制的皮試液中TAT含量的差異，使皮試液的TAT含量在一個相對恒定的范圍之內，這樣可以保證TAT皮試液中TAT的有效含量，減少了皮試的假陽性率，也是目前針對藥典、生產、檢定及臨床使用的一個綜合性、平衡性的措施。

綜合以上的原因，特別是對于目前上市的TAT制劑，所含TAT均在2 000 IU／mL以上這個事實，建議在實際工作中配制TAT皮試液時，首先選擇稀釋液為0.9%氯化鈉注射液1.0 mL／支，TAT l 500 IU／支、l mL注射器、5號針頭。先用一次性l mL注射器抽吸0.9 mL 0.9%氯化鈉注射液，再抽吸0.1 mL的TAT，充分混勻后，再用酒精消毒前臂內側皮膚，然后皮內注射0.05 mL，30 min后觀察結果。這樣的配制及使用，既保證了皮試用量TAT＞10 IU（采用減少皮試劑量，延長觀察時間的方法，更能準確地反映TAT皮試結果[4]），杜絕了注射器死腔對配制皮試液的影響，又減小了皮丘的體積（減小了膠體滲透壓對皮試結果的影響），在最大程度上避免了TAT皮試假陽性或假陰性的問題，同時大大降低了觀察患者皮試結果的難度，也減少了患者作脫敏治療的痛苦，避免藥品浪費、減輕了患者的經濟負擔、減少了護理工作大量的無效勞動。此方法簡便易行，誤差小，是一種具有可行性的使用方法。

2 TAT脫敏治療

在TAT皮試出現陽性結果后，按說明書的要求需作脫敏治療，說明書中僅僅給出了脫敏治療的方法及劑量，但是在臨床應用時給操作者造成了困惑，即如何才能按說明書的要求完成脫敏治療？結合目前上市TAT的特點及臨床的實際應用，建議在實際工作中配制TAT脫敏注射液時，首先用一次性2 mL注射器抽吸1.8 mL 0.9%氯化鈉注射液，再抽吸0.2mL的TAT，充分混勻后，按0.2、0.4、0.8 mL的劑量（共計1.4 mL），每間隔30 min觀察無異常時注射1次（每次換新針頭），最終將剩余的脫敏注射液（0.6 mL）及未稀釋的TAT合為1針全部注入患者體內，完成脫敏治療。這樣既保證了說明書對脫敏治療的要求，又減少了患者的治療痛苦（注射劑量最小），在臨床使用時簡單易行。

3 建議

3.1 修改根據《中國藥典》（2010年版）三部中“關于破傷風抗毒素規程”的規定，生產3年效期的TAT，所含TAT效價應不低于1500IU／mL（1500IU／1mL，再每支多加 10% ～ 20%的效價附加量支），從而保證生產規格與臨床使用的一致性，使其能符合《基礎護理技術操作規程》對皮試液配制及使用的要求。

3.2 建議生產廠家生產的TAT制品為套裝產品，即含注射用TAT和皮試及脫敏治療用TAT注射液（15 IU／mL，2 mL裝量，其中包括0.1 mL皮試量、1.4 mL脫敏治療量）的套裝，這樣既保證了生產符合《中國藥典》（2010年版）三部中關于 TAT規程的規定，又便于臨床實際應用，還可以使生產企業增加效益。

總之，TAT的生產與臨床使用，在生產規格、皮試液配制、脫敏治療過程中存在不一致性，使得TAT在臨床應用時操作人員無法按《基礎護理技術操作規程》的要求實施治療，造成了皮試假陽性的增多，給患者帶來了不必要的治療痛苦及費用增加。通過以上分析及建議，希望能促進TAT在臨床中的合理使用，減少患者的治療痛苦及治療費用。

[1] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（2010年版）三部[S].北京：中國醫藥科技出版社，2010.

[2] 周桂平.兩種配置破傷風抗毒素皮試液方法的比較觀察護理研究[J].護理研究，1993，5（17）：531.

[3] 張曉云.破傷風抗毒素皮試液配制方法的改進[J].護理學雜志，1999，14（1）：39.

[4] 李麗娜，翁翔.對正確應用破傷風抗毒素皮試方法的探討[J].內蒙古中醫藥，2011，30（19）：142.

Tetanus Antitoxin Used in Skin Test and Deallergization Treatment

Yang Yusheng，Zhang Jing(Lanzhou Company of China National Biotech Group，Gansu Lanzhou 730046，China)

Tetanus antitoxin is a liquid preparation obtained by purification following pepsin digestion from the plasma of horses that have been immunized with tetanus toxoid.It is a foreign protein to human with antigenicity and may cause allergy reaction in use.It is of key importance to judge correctly the skin test result and to conduct deallergization for positive cases in practice.False positive or negative results in skin test can be avoided to a maximum degree by means of using an appropriate concentration of skin test fluid of tetanus antitoxin，decreasing the injection dose of skin test liquid，and extending the time of observation.At the same time standard deallergization for positive cases should be given to reduce the anguish of patients.

Tetanus Antitoxin；Skin Test Fluid；Deallergization Treatment

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.09.014

2012-04-16）

楊雨生，男，主治醫師。研究方向：生物制品不良反應監測。通訊作者E-mail：adr@vacmic.com