米非司酮對子宮內(nèi)膜作用的研究進展

張 瑜 惠 寧

1.第二軍醫(yī)大學附屬上海長海醫(yī)院，上海 200433；2.上海市第七人民醫(yī)院，上海 200011

米非司酮（Mifepristone，RU486）是由法國的 Roussel-U-claf公司研制的一種抗孕酮的甾體類藥物，與孕酮受體有極強的親和力，可以競爭性地抑制孕激素的作用，在較高劑量時具有抗皮質(zhì)醇作用。因為RU486 抑制排卵，溶解黃體，干擾子宮內(nèi)膜的發(fā)育和功能，誘發(fā)宮頸成熟和增加子宮肌細胞對前列腺素的敏感性等作用，在臨床上廣泛應用于終止早孕，輔助引產(chǎn)，在生殖領域中的作用顯著。近年來米非司酮亦試用于避孕和婦科性激素依賴性疾病如子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、功血等的治療，是婦科領域又一突破性進展，甚至有學者認為RU486 可以對抗腫瘤、治療抑郁癥。RU486 對于功能性子宮出血療效確切，但是其作用的具體病理、生理機制仍不十分明確。故本文對RU486 在治療功能失調(diào)性子宮出血中的應用及對子宮內(nèi)膜增生調(diào)節(jié)機制的研究進展綜述如下：

1 米非司酮的藥物動力學

RU486 是一種受體水平甾體類拮抗藥，屬于炔諾酮的衍生物，它與子宮內(nèi)膜受體的親和力是孕酮的5 倍。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，人體孕酮受體的氨基酸有3個功能區(qū)：轉(zhuǎn)錄活化區(qū)、DNA結(jié)合區(qū)與激素結(jié)合區(qū)[1]。研究發(fā)現(xiàn)，RU486 與孕酮結(jié)合有種屬特異性，人類孕酮受體的激素結(jié)合區(qū)第722 位上的甘氨酸是RU486 結(jié)合與起作用的關鍵部位[1-2]。在人類糖皮質(zhì)激素受體、人雄激素受體和兔孕酮受體第722 位均為甘氨酸，且均能與RU486 結(jié)合，所以RU486 也具有抗糖皮質(zhì)激素的作用[3]。因為體內(nèi)皮質(zhì)激素濃度要高出孕酮1 000 多倍，所以RU486 的治療劑量主要表現(xiàn)為抗孕酮效應，只有在大劑量時才表現(xiàn)為抗糖皮質(zhì)激素作用。RU486 口服吸收快，生物利用度為60%，1 h后達峰值，其后24～48 h內(nèi)穩(wěn)定在2.5 μmol/L水平，穩(wěn)態(tài)血藥濃度高，在體內(nèi)因為半衰期長，約34 h，消除較為緩慢，但不會有蓄積作用。有研究發(fā)現(xiàn)，血清轉(zhuǎn)運蛋白-α1-酸性糖蛋白 （AAG）能調(diào)節(jié)米非司酮血清藥代動力學[4]。RU486 進入人體后生成具有生物學活性的代謝產(chǎn)物，其藥物作用顯示出劑量相關性。

2 米非司酮對子宮內(nèi)膜的復雜影響

在靈長類動物及人類，米非司酮隨著機體激素水平的不同和用藥劑量的不同對子宮內(nèi)膜表現(xiàn)的作用是不同的。給切除卵巢的猴子投予雌激素及低劑量 [0.1 mg/（kg·d）]米非司酮，缺乏孕激素的條件下，可以引起子宮內(nèi)膜早期的分泌轉(zhuǎn)化反應，顯示出孕激素的作用。而給予0.5 mg/（kg·d）米非司酮，則導致子宮內(nèi)膜萎縮，伴隨子宮內(nèi)膜間質(zhì)致密化[5]。在人類絕經(jīng)前,低劑量米非司酮表現(xiàn)有抗子宮內(nèi)膜增殖的作用，而大劑量米非司酮導致不同程度的子宮內(nèi)膜增生[6]。絕經(jīng)后婦女應用雌激素和每日100～200 mg的米非司酮，可以觀察到子宮內(nèi)膜呈分泌反應。然而另一組給予米非司酮和孕激素，米非司酮表現(xiàn)經(jīng)典的孕激素拮抗劑的作用。

2.1 抗子宮內(nèi)膜增生作用

Ioffe等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在子宮內(nèi)膜上皮細胞系EM4 及子宮內(nèi)膜癌細胞系RL-95-2 的培養(yǎng)基分別加入米非司酮2 d后，3H胸腺嘧啶脫氧核苷含量顯著下降，提示了兩種細胞系的生長在米非司酮的作用下明顯被抑制。月經(jīng)期開始每日服用低劑量米非司酮（2 mg或5 mg）4個月的婦女，子宮內(nèi)膜細胞增殖標記物ki67 表達降低[7]。米非司酮能對抗子宮內(nèi)膜增生的可能機制有如下幾點：

2.1.1 對子宮內(nèi)膜的直接作用

2.1.1.1 受體水平對孕酮有拮抗作用 通過拮抗作用，子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞的DNA合成明顯減少，使得子宮內(nèi)膜局部合成雌激素水平降低，延緩內(nèi)膜發(fā)育以及抑制孕酮誘導的分泌活性等，干擾子宮內(nèi)膜的生長發(fā)育[8]。

2.1.1.2 孕酮受體介導的非競爭性抗雌激素作用 雖然米非司酮不能與雌激素競爭受體，但是它能對抗雌激素誘導的子宮內(nèi)膜增生，這種作用被稱為非競爭性抗雌激素作用。已知人類的孕激素受體有A、B這兩種亞型，之前有研究認為米非司酮與A亞型結(jié)合可以抑制其與B亞型受體的結(jié)合，從而導致雌激素受體介導的基因轉(zhuǎn)錄抑制，表現(xiàn)出對抗雌激素作用[9]。

2.1.1.3 誘導凋亡作用 米非司酮通過抑制細胞因子基因調(diào)節(jié)物NF-κB的活性，抑制子宮內(nèi)膜細胞系EM42 的生長。RT-PCR方法檢測到凋亡基因Bax表達水平升高，而Bcl-2 表達水平下降[10]，提示米非司酮可以誘導子宮內(nèi)膜細胞壞死及凋亡。

2.1.1.4 引起子宮螺旋動脈萎縮 已有多項研究顯示，RU486可干擾子宮組織內(nèi)環(huán)境的平衡及影響子宮內(nèi)膜局部血管的生成及其正常的生理功能，最終導致子宮內(nèi)膜增生被抑制。有報道提出應用米非司酮后,子宮螺旋動脈出現(xiàn)萎縮，繼而子宮內(nèi)膜血供不足，從而細胞生長受到抑制[11]。

2.1.1.5 下調(diào)子宮內(nèi)膜雌孕激素受體，減弱雌孕激素對子宮內(nèi)膜增殖的作用 在使用免疫組化法觀察到米非司酮可以下調(diào)雌孕受體的表達蛋白水平的表達[12]。劉華等[13]觀察小劑量米非司酮治療子宮肌瘤對子宮內(nèi)膜的影響時，發(fā)現(xiàn)連續(xù)口服小劑量米非司酮子宮內(nèi)膜以增殖期變化為主，內(nèi)膜的雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）表達水平處于早、中增殖期水平。

2.1.2 對卵巢的作用

10 mg/d或更大劑量的米非司酮可抑制人卵泡生長[14]。干擾黃體生成素（LH）峰是抑制排卵的主要機制之一。抑制素B是卵巢顆粒細胞分泌的一種重要多肽激素，它在卵泡晚期能抑制卵泡刺激素（FSH）的分泌。在月經(jīng)第10 天或第11 天，單次應用10 mg米非司酮，能抑制機體血液循環(huán)中的抑制素B和FSH的濃度，這提示米非司酮對卵巢有著直接的作用。Heikinheimo等[15]研究認為，在卵泡期，當卵泡直徑＜11 mm時，米非司酮主要作用部位是卵巢。反之，當卵泡直徑＞11 mm時，它的抗促性腺激素作用則更明顯。所以米非司酮可以通過影響凋亡相關蛋白的表達水平，干擾卵泡的正常生長和卵巢的正常功能。米非司酮還能引起卵泡閉鎖，尤其在晚期卵泡時，它是造成顆粒細胞凋亡的主要原因之一。隨著米非司酮停藥時間的延長，不同組別凋亡相關蛋白表達和顆粒細胞凋亡指數(shù)的下降不同，這一點說明米非司酮抑制卵巢功能在一定程度上是可逆的，但屬于時間依賴性。

2.1.3 對下丘腦-垂體-卵巢軸的作用

近年研究發(fā)現(xiàn)，RU486 還可以與下丘腦、垂體生殖調(diào)節(jié)區(qū)域的神經(jīng)元的孕激素受體相結(jié)合，并且以劑量依賴方式激活下丘腦-垂體軸，在其大劑量時還能同時作用于垂體和下丘腦，而在較小劑量時僅作用于垂體。研究顯示在雌激素存在的條件下，米非司酮會以劑量依賴方式作用于垂體，從而抑制促性腺釋放激素（GnRH）誘導的LH和FSH的作用[16]。婦女連續(xù)使用2 mg或5 mg RU486，血雌二醇水平會明顯下降[17]，而服用5 mg/d或10 mg/d米非司酮則能減少LH峰所必需的雌激素水平[18]。這個作用可能是對卵巢的直接作用，還可能因為LH、FSH峰的衰減對下丘腦垂體性腺軸的作用。子宮內(nèi)膜受異常性激素水平作用，從而影響子宮內(nèi)膜生長。

2.2 “雌激素樣”作用

米非司酮對鼠和兔子的子宮內(nèi)膜表現(xiàn)出雌激素樣作用，這與不同動物物種，不同的生長年齡，給予藥物的不同有關。對未成熟老鼠，米非司酮能顯著地增加其子宮重量。相反，對切除卵巢和腎上腺的老鼠，米非司酮不改變其子宮重量，不引起子宮內(nèi)膜組織學變化[12]。

在人體米非司酮呈現(xiàn)的作用有很大的劑量依賴性[12]。每日服用50 mg長達6個月的患者子宮內(nèi)膜形態(tài)學表現(xiàn)為發(fā)育的不同步性，子宮內(nèi)膜腺體大小形態(tài)不一，且腺上皮類型為混合型,其中還可見分泌相,其間質(zhì)形態(tài)也是多樣化的，主要表現(xiàn)為間質(zhì)細胞致密，有絲分裂現(xiàn)象多見，顯示了一種無對抗性雌激素的狀態(tài)。然而無最后結(jié)論性的證據(jù)表明子宮內(nèi)膜異常增生。有些患者為了治療不能手術的腦脊膜瘤，每日應用200 mg高劑量米非司酮并長期服藥，被報道服藥期間陰超提示子宮內(nèi)膜增厚，其中一個患者發(fā)展為子宮內(nèi)膜息肉而一些患者的子宮內(nèi)膜病理為高度增生[19]。一名Cushing綜合征的女性患者，服用米非司酮12個月，每日400 mg，超聲和MRI表明子宮內(nèi)膜顯著增厚，組織學提示單純性子宮內(nèi)膜增生，而非不典型增生，子宮內(nèi)膜異常增生提示米非司酮治療的停止[11]。子宮內(nèi)膜異常增生在服用低劑量米非司酮的患者中也被觀察到。接受米非司酮5～10 mg，6個月治療子宮肌瘤的患者中，觀察到有28%患者子宮內(nèi)膜存在單純性子宮內(nèi)膜增生[20]。這個數(shù)據(jù)不斷被重新評估，在服用10 mg米非司酮的患者中25%的發(fā)生率已經(jīng)被證實，5 mg組沒有患者發(fā)生子宮內(nèi)膜增生[21]。

米非司酮導致的“雌激素樣作用”是與米非司酮長期拮抗孕酮相關，在子宮內(nèi)膜無孕激素保護，并長期暴露于無對抗性雌激素環(huán)境時，子宮內(nèi)膜不斷增生[22]。這種米非司酮導致子宮內(nèi)膜增生的危險性需要進一步研究，尤其對于小劑量米非司酮的長期使用。

目前在應用米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、更年期功血、肌腺癥、腦膜瘤等疾病時，需要長時間的持續(xù)治療。然而怎樣使用最低有效劑量的米非司酮達到最佳治療的效果，一直是所有臨床醫(yī)生關心的問題，應注意避免在治療中增加子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的風險性。

[1] Spitz IM. Progesterone antagonists and progesterone receptor modulators [J].Expert opinion on investigational drugs，2003，12：1693-1707.

[2] Benhamou B，Garcia T，Lerouge T，et al.A single amino acid that determines the sensitivity of progesterone receptors to RU486 [J].Science，1992，255：206.

[3] 張曉燕，吳吉紅.米非司酮治療婦科疾病的研究進展[J].中國婦幼保健，2010，25（36）：5528-5530.

[4] 廖愛華，熊承良.米非司酮人體藥代動力學特征與抗孕激素作用的臨床效果[J].國外醫(yī)學：計劃生育/生殖健康分冊，2007，26（1）：38-41.

[5] Howe DC，Mount NM，Bess K，et al.The translational efficacy of a nonsteroidal progesterone receptor antagonis，4-[3-cyclopropyl-1-（mesylmethyl）-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy，-2，6-dimethylbenzonitrile（PF-02413873），on endometrial growth in macaque and human[J].Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2011，339（2）：642-653.

[6] Navo MA，Smith JA，Gaikwad A，et al.In vitro evaluation of the growth inhibition and apoptosis effect of mifepristone （RU486）in human Ishikawa and HEC1A endometrial cancer cell lines [J].Cancer chemotherapy and pharmacology，2008，62：483-489.

[7] Ioffe OB，Zaino RJ，Mutter GL.Endometrial changes from short-term therapy with CDB-4124，a selective progesterone receptor modulator[J].Modern Pathology，2009，22：450-459.

[8] 李亞.RU486 對子宮對膜增生的調(diào)節(jié)機制研究進展[J].國外醫(yī)學：婦產(chǎn)科學分冊，2001，28（1）：34-37.

[9] Wilkens J，Williams ARW，Chwalisz K，et al.Effect of asoprisnil on uterine proliferation markers and endometrial expression of the tumour suppressor gene， PTEN[J].Human Reproduction，2009，24：1036.

[10] Han S，Sidell N.RU486-induced growth inhibition of human endometrial cells involves the nuclear factor-κB signaling pathway[J].Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism，2003，88：713.

[11] Grunberg SM，Weiss MH，Russell CA，et al.Long-term administration of mifepristone （RU486）：clinical tolerance during extended treatment of meningioma[J].Cancer investigation，2006，24：727-733.

[12] Benagiano G，Carrara S，F(xiàn)ilippi V.Safety，efficacy and patient satisfaction with continuous daily administration of levonorgestrel/ethinylestradioloralcontraceptives[J].Patientpreferenceandadherence，2009，3：131.

[13] 劉華，陳相英，陳昭日，等.小劑量米非司酮治療子宮肌瘤對子宮內(nèi)膜的影響[J].濰坊醫(yī)學院學報，2008，30（2）：103-105.

[14] Engman M，Granberg S，Williams ARW，et al.Mifepristone for treatment of uterine leiomyoma.A prospective randomized placebo controlled trial[J].Human Reproduction，2009，24：1870.

[15] Heikinheimo O，Leminen R，Raivio T.Mifepristone may inhibit the midcycle gonadotropin surge at both ovarian and pituitary sites of action[J].Fertility and sterility，2005，84：1545-1546.

[16] Better M，Leonhardt S，Wuttke W，et al.Expression of estrogen receptors in the hypothalamo-pituitary-ovarian axis in middle-aged rats after re-instatement of estrus cyclicity[J].Biogerontology，2010，11：75-85.

[17] Brown A，Cheng L，Lin S，et al.Daily low-dose mifepristone has contraceptive potential by suppressing ovulation and menstruation：a double-blind randomized control trial of 2 and 5 mg per day for 120 days[J].Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism，2002，87：63.

[18] Zhang L，Chen J，Wang Y，et al.Pregnancy outcome after levonorgestrel-only emergency contraception failure：a prospective cohort study[J].Human Reproduction，2009，24：1605.

[19] Ouzounian S，Bouchard P，Chabbert Buffet N.Effects of antiprogestins on the uterus[J].Womens Health（Lond Engl），2008，4（3）：269-80.

[20] Eisinger SH，Meldrum S，F(xiàn)iscella K，et al.Low-dose mifepristone for uterine leiomyomata[J].Obstetrics&Gynecology，2003，101：243.

[21] Steinauer J，Pritts EA，Jackson R，et al.Systematic review of mifepristone for the treatment of uterine leiomyomata [J].Obstetrics&Gynecology，2004，103：1331.

[22] 管付娟.腹腔鏡手術后應用朱非司酮治療盆腔子宮內(nèi)膜異位癥的臨床療效[J].中國醫(yī)藥科學，2011，1（16）：82.