中藥與腸道菌群相互作用的研究進(jìn)展

王 瑤 季宇彬 陳明蒼

1.哈爾濱商業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心，黑龍江哈爾濱 150076；2.中國科學(xué)院上海藥物研究所，上海 201203

人體腸道是一個龐大而富有活力的細(xì)菌菌群的棲息地，人類腸道中約有100 兆個細(xì)菌，99%以上為厭氧菌，其中擬桿菌族（Bacteriodacae）、鏈狀細(xì)菌（Cattenabacterium）、消化鏈球菌（Peptostreptococcus）、螺菌屬（Spirillaceal）等專性厭氧菌和乳酸菌及雙歧桿菌占優(yōu)勢[1]。腸道菌群會產(chǎn)生許多藥物代謝酶，不同種類的細(xì)菌產(chǎn)生不同的代謝酶，不同的藥物代謝酶又參與到不同類型的藥物代謝中[2]。這些細(xì)菌可通過“藥物活化”使無活性的藥物轉(zhuǎn)化為有活性的藥物，同時使有害的物質(zhì)無毒化，反之亦然。中藥和腸道菌群的相互作用對研究中藥藥效的發(fā)揮以及胃腸道消化系統(tǒng)疾病具有重要的意義。

中藥的服用方法一般多為口服。以干粉形式吞服的中藥，干粉細(xì)胞會在消化液和腸內(nèi)菌作用下破壁后向消化道釋放出所含的化學(xué)成分；以湯劑形式口服的中藥，其化學(xué)成分則直接進(jìn)入消化道。這種外來異物性化學(xué)成分在消化道內(nèi)的行為包括：①以原型化合物形式吸收入血；②以消化道生物轉(zhuǎn)化和（或）代謝物形式吸收入血；③以原型或生物轉(zhuǎn)化物和（或）代謝物形式直接隨糞便排出體外；④刺激消化道壁引發(fā)免疫激活產(chǎn)生生物效應(yīng)；⑤刺激腸內(nèi)微生態(tài)引發(fā)生物活性物質(zhì)分泌產(chǎn)生生物效應(yīng)；⑥破壞腸內(nèi)微生態(tài)平衡而促進(jìn)新的平衡系統(tǒng)建立。腸內(nèi)細(xì)菌對中藥成分作用極其重要。

1 腸道菌群的研究進(jìn)展

人體的腸道是一個巨大的細(xì)菌倉庫，在人體內(nèi)構(gòu)成微生態(tài)平衡。一旦這種平衡被破壞，就會出現(xiàn)菌群失調(diào)，從而引起許多胃腸道等消化系統(tǒng)疾病。

1.1 正常腸道菌群

人的腸道是一個龐大的細(xì)菌棲息地，大約有30 屬500 多種細(xì)菌，主要分為厭氧菌、兼性厭氧菌和需氧菌，其中專性厭氧菌占99%以上，類桿菌及雙歧桿菌就占細(xì)菌總數(shù)的90%以上。由于腸道內(nèi)菌群維持著共生或拮抗的關(guān)系，因此能夠維持著宿主的微生態(tài)平衡。

1.2 不同年齡的腸道菌群

從嬰兒到老人，他們的腸道菌群有所不同，這在應(yīng)用藥物的同時也要把這些方面的因素考慮進(jìn)去。科學(xué)家通過對選擇性腸桿菌的培養(yǎng)已經(jīng)證實(shí)了嬰兒糞便中的微生物來自于母親[3]。嬰兒體內(nèi)的微生物的組成與成年人相比較為簡單，以優(yōu)勢腸內(nèi)菌和腸球菌為主，雙歧桿菌和類桿菌、梭菌屬厭氧鏈球菌次之[4]。而健康的成年人腸道菌群會被小部分的菌屬所控制[5]，主要菌種可能屬于硬壁菌門或擬桿菌門，其次是變形菌和放線菌[6]。由于老年人對食物咀嚼強(qiáng)度的降低，影響了他們每天的飲食，從而導(dǎo)致支持微生物生長的營養(yǎng)成分有限。相對于健康的成年人的菌群，老年人菌群的多樣性普遍下降，普氏菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌減少，腸桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、白色念珠菌的數(shù)量增加[7]。

1.3 菌群失調(diào)

菌群失調(diào)是指腸道正常菌群的種類、數(shù)量和比例發(fā)生異常變化，偏離正常的生理組合，轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇越M合狀態(tài)。臨床上以腹瀉為最明顯癥狀，一些為腸道菌群中潛在致病菌如葡萄球菌屬、變形菌屬、白色念珠菌等超過正常水平，抑制雙歧桿菌等厭氧菌正常繁殖和生理作用引起的內(nèi)源性感染，還有一些過敏性疾病如特異性反應(yīng)性濕疹、過敏性皮炎等均與菌群失調(diào)有關(guān)[8]。

2 腸道菌群對中藥成分的轉(zhuǎn)化作用

藥物經(jīng)口服吸收后，有效成分一部分與相應(yīng)細(xì)菌作用經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化后被吸收，還有較少的一部分成分是以原型物質(zhì)直接被吸收，這部分原型物質(zhì)在肝臟解毒后經(jīng)膽汁排泄。日本學(xué)者小橋恭一在1995年召開的首屆國際天然藥物與微生態(tài)學(xué)學(xué)術(shù)討論會上提出，中草藥藥效的發(fā)揮依賴于腸道正常微生物群的酶代謝作用。腸道菌群對中藥有效成分的代謝方式主要是以水解和還原為主。目前研究發(fā)現(xiàn)，多種中藥有效成分經(jīng)腸道菌群代謝后，發(fā)生轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生出具有較強(qiáng)藥理活性的代謝產(chǎn)物，尤其是具有水溶性糖部分的葡萄糖苷成分[9]。其中，皂苷類成分在腸道內(nèi)難以被吸收利用，因此其在腸道內(nèi)與腸道菌群作用滯留時間長，以原型物在體內(nèi)較難顯示其藥理活性，需經(jīng)腸道菌代謝后被水解，生成苷元后發(fā)揮其藥理作用[10]。腸道菌對苷類成分的代謝在中藥制劑方面也具有一定的參考價值，為了提高臨床療效，可以對于含有皂苷類成分的中藥考慮采用腸溶劑的方法來提高藥物吸收入血的量，或直接制成有直接藥理活性的代謝物制劑[11]。

左風(fēng)等[12]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩湯經(jīng)腸道內(nèi)菌群作用后，黃芩中的黃芩苷、漢黃芩苷和千層紙素A苷轉(zhuǎn)化為黃芩素、漢黃芩素和千層紙素A。甘草中甘草酸轉(zhuǎn)化為甘草次酸，甘草苷、異甘草苷也轉(zhuǎn)化為甘草素和異甘草素，芍藥中芍藥苷轉(zhuǎn)化為PM-1；腸道菌群對黃芩湯全方和單味藥的代謝作用強(qiáng)度有所不同。左風(fēng)等[12]對黃芩湯中的主要苷類成分進(jìn)行了深入研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷不能被直接吸收入血，只有經(jīng)過腸道菌群作用下轉(zhuǎn)化后的代謝產(chǎn)物黃芩素被吸收[13]。通過對甘草甜素和其代謝終產(chǎn)物甘草次酸進(jìn)行比較，通過體內(nèi)、外抗肝毒活性比較發(fā)現(xiàn)，代謝產(chǎn)物甘草次酸的抗肝毒活性，不論是體內(nèi)和體外都顯著高于甘草甜素[14]。研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷給藥后沒有被腸壁、肝臟和肺臟所代謝，腸道內(nèi)吸收很少，生物利用度很低，只有經(jīng)過腸道內(nèi)菌群轉(zhuǎn)化后才能被吸收[15]。

3 中藥對腸道菌群影響的研究進(jìn)展

隨著微生態(tài)學(xué)的發(fā)展，微生態(tài)學(xué)的理論及方法開始引入到中藥學(xué)的研究領(lǐng)域中，人們不但認(rèn)識到了腸道微生物對口服中藥藥理作用發(fā)揮的重要作用，同時中藥也有著維持腸道因菌群平衡的作用。在治療疾病的過程二者即相互作用又相互影響。

正常情況下，大腸桿菌對宿主無害，但當(dāng)大腸桿菌超過正常值時就會導(dǎo)致幼畜下痢并發(fā)生炎癥。而腸道內(nèi)的乳酸菌因其具有較強(qiáng)的耐酸性，對致病菌有較強(qiáng)的拮抗作用。李焰等[18]研究發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物對畜禽常見致病菌如大腸桿菌等有較好的體外抑菌效果，并且對腸道正常菌群如腸球菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌均有明顯的增加[19]。有學(xué)者進(jìn)行灌胃給予鹽酸林可霉素導(dǎo)致的腸道紊亂模型小鼠，灌服四君子湯后其腸道內(nèi)雙歧桿菌和乳酸桿菌菌量明顯上升，且四君子湯對正常菌群影響無顯著性差異。這說明四君子湯能起到扶植正常菌群生長的作用[20]。有研究發(fā)現(xiàn)[21-22]發(fā)現(xiàn)菊苣果糖能夠增加乳酸桿菌和雙歧桿菌的數(shù)量。Orban等[23]研究發(fā)現(xiàn)低菊苣低聚糖對肉雞盲腸內(nèi)的大腸桿菌有減少的作用。Bailey[24]發(fā)現(xiàn)給予0.75%菊苣低聚糖的肉雞，其體內(nèi)的沙門菌會有明顯的減少。Yusrizal等[25]發(fā)現(xiàn)正常的腸道菌群如乳桿菌和雙歧桿菌通過利用菊糖和低聚糖可以更有效的進(jìn)行發(fā)酵，從而營造一個酸性的環(huán)境來抑制蛋白質(zhì)腐敗和水解的細(xì)菌的生長。大腸桿菌的減少也可能是由于盲腸內(nèi)酸性的提高所導(dǎo)致。

4 展望

腸道菌群的平衡狀況與宿主的健康和疾病有著密切的關(guān)系。一旦腸道內(nèi)有害菌成有優(yōu)勢菌后，就會導(dǎo)致肝臟和腎臟功能的紊亂、動脈硬化、高血壓等多種疾病。宿主的生理、病理、藥物、食物、應(yīng)激以及細(xì)菌代謝產(chǎn)物等都會影響著腸內(nèi)菌叢的穩(wěn)定。作為我國的傳統(tǒng)醫(yī)藥的中藥，由于其具有對胃腸道刺激較小，不易破壞腸道菌群的平衡，副作用小，不宜在機(jī)體內(nèi)殘留，長期使用不產(chǎn)生抗藥性和耐藥性等優(yōu)點(diǎn)，已逐漸為世界所接受。中藥能夠扶持腸道內(nèi)正常菌的生長，抑制非正常菌的生長，從而維持正常的菌群的平衡。隨著廣大研究人員所研究的逐步深入研究，相信中藥在調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)環(huán)境會有更廣闊的前景。

[1] 康白.微生態(tài)學(xué)[M].大連：大連出版社，1988：95-98.

[2] 韓國柱.藥物在腸道的代謝及其對藥物作用的影響[J].藥學(xué)通報，1985，2（5）：294-295.

[3] Gareau FE，Mackel DC，Boring J，et al.The acquisition of fecal flora by infantsfromtheir mothersduringbirth[J].Journal ofPediatrics，1959，（54）：313-318.

[4] Benno Y，Sawada K，Mitsuoka T.The intestinal microflora of infants：composition of fecal flora in breast-fed and bottle-fed infants[J].Microbiology and Immunology，1984，28：975-986.

[5] Palmer C，Bik EM，Di Giulio DB，et al.Development of the human infant intestinal microbiota[J].Plos Biology，2007，（5）：1556-1572.

[6] Hayashi H，Sakamoto M，Benno Y.Phylogenetic analysis of the human gut microbiota using 16S rDNA clone libraries and strictly anaerobic culture-based methods[J].Microbiol Immunol，2002，46：535-548.

[7] Woodmansey EJ，Mc Murdo ME，MacFarlane GT，et al.Comparison of compositions and metabolic activities of fecal microbiotas in young adults and in antibiotic-treated and non-antibiotic-treated elderly subjects[J].Applied and Environmental Microbiology，2004,（70）:6113-6122.

[8] 王燕，張儉，張映華，等.腸道菌群失調(diào)性腹瀉的診斷與治療[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2009，（21）：2875-2875.

[9] 赤尾光昭.腸內(nèi)菌酵素にょゐ生藥成分の代謝と活化[J].和漢醫(yī)藥學(xué)會志， 1992，9（1）：1-7.

[10] 孫艷，李雪駝，殷素蘭.腸道內(nèi)微生態(tài)環(huán)境對中草藥體內(nèi)代謝的影響[J].中草藥，2001，2（4）：375-377.

[11] 夏小燕，居文政，談恒山.腸道菌群對中藥皂苷類成分的代謝研究進(jìn)展[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2008，2（15）：96-98.

[12] 左風(fēng)，周鐘鳴.人腸道菌群對黃芩湯代謝作用的研究[J].中國藥理學(xué)會通訊，2000，17（3）：71-71.

[13] Akao T，Kawabata K，Yanaginsawa E，et al.Balicalin，the predominant flavone glucuronide of scutellariae radix，is absorbed from the rat gastrointestinal tract as the aglycone and restored to its original form[J].J Pharm Pharmacol，2000，52（12）：l563-1565．

[14] Nose M，Ito M，Kamimura K，et al.A comparison of zntihepatotoxic zctivity between glycyrrhizin and glycyrrhinic acid[J].Planta Med，1993，49（2）：136-137.

[15] Takeda S，Lsono T，Wakui Y，et al.In-vivo assessment of extrabepatic metabolism ofpaeoniflorin in rats：relevancetoin-testinalfloral metabolism[J].J Pharm Pharmacol，1997，49（1）：35-38.

[18] 李焰，楊小燕，黃其春，等.銀杏葉提取物對肉雞生產(chǎn)性能、營養(yǎng)素利用率和腸道菌群數(shù)量的影響[J].中國畜牧雜志，2009，45（23）：47-49.

[19] 張磊藝，楊景云，王立波.銀杏葉提取物對糖尿病大鼠脂質(zhì)代謝及腸道正常菌群的影響[J].中國微生態(tài)學(xué)雜志，2006，16（3）：147-148.

[20] 杜丹，方立超，陳丙波，等.乳酸桿菌和低聚異麥芽糖對抗生素相關(guān)腹瀉大鼠腸粘膜sIgA的影響[J].放射免疫學(xué)雜志，2005，18（1）：37-40.

[21] Mitsukoa T，Hidaka H，Takizawa T，et al.Effects of fructooligoccharides on intestinal intestinal microflora[J].Nahrung，1987，31：427-436.

[22] Hidaka H，Elida T，Takizawa T，et al.Effects of fructooligosaccharides on inrestinal flora and human health [J].Bifidobacteria Microflora，1986，5：37-50.

[23] Orban JI，Patterson JA，Sutton AL，et al.Effects of sucrose thermal oligosaccharide caramel，dietary vitamin-mineral level，and brooding temperature on growth and intestinal bacterial populations of broiler chickens[J].Poultry Science，1997，75：186-190.

[24] Bailey JS.Control of salmonella and campylobacter in poultry production.a summary of work at Russell research center [J].Poultry Science，1991，72：1169-1 173.

[25] Yusrizal，Chen TC.Effect of adding chicory fructans in feed on fecal and intestinal microflora and excreta volatile ammonia[J].International Journal of Poultry Science，2003，2：188-194.