非小細胞肺癌腦轉移瘤的治療進展

馬春華 姜镕

肺癌是我國目前最常見的惡性腫瘤之一，其發病率和病死率呈逐年上升趨勢，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占所有肺癌的80%，中晚期NSCLC的放射及化學治療有效率僅為20%-40%，5年生存率8%-12%[1]。肺癌患者預后不良的主要原因是局部復發或遠處轉移，其中腦轉移（brain metastases, BM）發生率達30%-50%[2,3]，以腺癌最多見，患者預后極差，自然中位生存期僅1個月-2個月[4]。腦轉移瘤的治療方法主要有全腦放療、立體定向放射外科、外科手術和化療，但單一治療方式的療效并未獲得突破性進展[5-7]。隨著對NSCLC腦轉移瘤研究的不斷深入、治療技術的進步及對患者生活質量（quality of life, QoL）的重視，制定綜合治療方案已成為個體化治療的熱點，本文就此做一綜述。

1 放射治療

1.1 全腦放射治療 全腦放射治療（whole brain radiotherapy, WBRT）是NSCLC腦轉移瘤的標準治療方式之一，尤其適合一般狀態較差、高齡、KPS評分較低及顱內多發轉移灶的患者。射線種類一般采用60Co-γ線或者加速器的6 MV-X線，方法為全腦兩側野對穿照射，腫瘤劑量一般為3,000 cGy-4,000 cGy/2 w-4 w。WBRT可有效地改善患者的神經癥狀和功能、改善生活質量，但由于晚期腫瘤患者對治療的耐受性差、腫瘤復發及原發病灶未控制，治療總有效率為60%-80%，患者中位生存期為3個月-6個月[8,9]。糖皮質激素及高效放療增敏劑的聯合應用，可增加WBRT的短期療效。WBRT主要毒副反應是加重或促進腦細胞水腫，致使顱內壓增高，長期存活的患者可能會出現遲發性腦神經細胞的損傷，多表現為頑固性頭痛、智力下降、認知功能障礙等。由于全腦放療的毒副反應及對患者生活質量的負面影響，且預防性全腦照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）僅能有效降低局部晚期NSCLC（locally advanced NSCLC, LA-NSCLC）腦轉移的發生率，對患者的總生存期（overall survival, OS）及無疾病進展時間（progression free survival, PFS）無明顯改善，PCI的適應人群及介入時間仍存在著爭議[10-12]。

1.2 立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery, SRS） 立體定向放射外科是采用立體定向旋轉聚焦的方法，一次性地將分散的高能X射線或γ射線聚集到靶點，在腫瘤周邊形成了一個非常陡峭且邊緣銳利的劑量梯度分布，對腫瘤的毀損形如刀切一般，故又稱為X-刀和γ-刀[6]。SRS分割模式為單次大劑量，多為10 Gy-30 Gy，主要根據腫瘤的直徑和周圍重要器官的耐受量決定。若分割模式為多次方案稱為立體定向放療（stereotactic radiotherapy,SRT）。SRS和SRT優點是定位準確，靶體積內外劑量落差大，可有效地殺滅腫瘤組織而最大程度地保護周圍正常的腦組織，使瘤體迅速消退，且毒副反應小。放射外科(X-刀、γ-刀)已成為治療NSCLC腦轉移的有效治療方法之一，治療總有效率達80%-90%，中位OS為9個月-10個月。Motta等[13]研究373例γ-刀治療NSCLC腦轉移，結果顯示患者中位OS為14.2個月；Mariya等[14]研究28例多次重復SRS治療NSCLC腦轉移，結果顯示患者2年和4年生存率分別為51%和23%，中位OS高達26個月。上述研究結果均顯示出SRS較好的重復性及腫瘤的控制率。然而SRS受限于腫瘤直徑（＜3 cm）、轉移瘤數目（＜5個）、轉移瘤位置（位置較深或位于重要功能區）、不能取得病理診斷、患者全身情況以及治療后較嚴重的瘤周水腫、正常腦組織壞死等因素，其仍不能完全替代WBRT和外科手術。

1.3 全腦放療聯合立體定向放射外科（WBRT+SRS）WBRT照射范圍廣，能較好的控制顱內多發轉移瘤的生長，但放射總劑量相對受限，易導致腫瘤控制不理想。SRS將高能射線聚焦照射，使受照射腫瘤病灶獲得較好的控制，但對腫瘤邊緣及多發轉移灶控制欠佳，易出現復發。二者聯合可以優勢互補，提高臨床療效、改善患者生活質量。Minniti等[15]研究66例WBRT聯合SRS治療NSCLC腦轉移，結果顯示聯合治療組中位OS為10.3個月，單純WBRT組中位OS為7.2個月（P=0.005），聯合治療組6個月及12個月疾病控制率分別為82%和42%。WBRT聯合SRT的治療方式尤其適合顱內腫瘤＞3個的患者，相對單純WBRT能明顯延長患者生存期，提高疾病控制率。

2 外科手術治療

外科手術治療是治療NSCLC腦轉移瘤的方法之一，手術切除顱內轉移瘤可以迅速解除或減輕患者的顱內高壓，改善臨床癥狀，延長生存期，提高生活質量，并能取得病理診斷。目前認為NSCLC腦轉移瘤的手術適應征為[16]：①原發病灶已切除或行放化療，局部無復發；②腫瘤位置表淺或位于非重要功能區；③預計術后患者生存3個月以上；④患者卡氏評分較高，可耐受手術；⑤對腫瘤位于重要功能區無法手術切除的患者，可行減壓手術+活檢，術后行輔助放化療；⑥病灶位于小腦，因其易影響腦脊液循環導致腦疝，宜積極手術。隨著外科技術的進步及術中定位技術的發展，很大程度上提高了手術療效，降低了手術風險，但單純手術治療仍面臨術后殘存腫瘤復發、新發轉移灶及不能控制原發腫瘤進展等問題。國內外研究資料均支持手術聯合WBRT、SRS或者化療的治療方式。

3 化療

近年研究[17]表明，在腫瘤腦轉移的過程中血腦屏障（blood brain barrier, BBB）已遭到破壞，且全腦放療、甘露醇等脫水藥物亦可使BBB不同程度地開放，因此化療藥物可以順利地通過血-腦脊液屏障，進入中樞神經系統殺傷腫瘤細胞。對NSCLC腦轉移瘤效果較好的藥物有亞硝脲類藥物如尼莫司汀（ACNU）和洛莫司汀（CCNU）以及其它如順鉑（DDP）、替尼泊苷（VM-26）、替莫唑胺（TMZ）、紫杉醇等。順鉑聯合其它化療藥物是治療NSCLC腦轉移的常用方案，患者中位OS為6個-9個月[18,19]，Barlesi等[20]報道了43例使用培美曲塞聯合順鉑一線化療治療NSCLC腦轉移，總有效率為34.9%，中位OS為7.4個月。馬春華等[21]報道27例使用替尼泊甘、尼莫司汀聯合卡鉑動脈灌注化療治療NSCLC腦轉移，總有效率為55.56%（15/27），中位OS為7個月。由于NSCLC腦轉移患者化療耐受能力差、顱內病情進展和多次化療后對化療藥物耐藥等問題，單純化療療效仍不令人滿意[22]。

4 分子靶向藥物治療（molecular targeted therapy, MTT）

近年來，針對細胞受體、基因、調控分子等信號傳導為目標的分子靶向藥物治療NSCLC逐漸受到重視。研究[23]證實表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）在45%-70%的NSCLC中呈過度表達。EGFR的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）在NSCLC治療中取得較好的療效，肺癌患者對EGFR-TKI的敏感性與EGFR基因突變密切相關[24]。國外文獻報道[25,26]NSCLC腦轉移患者EGFR基因突變率高達44%-50%，提示NSCLC腦轉移患者接受厄洛替尼治療療效良好。目前治療NSCLC常用的EGFR-TKI類藥物主要有吉非替尼（gefitinib，易瑞沙）和厄洛替尼（erlotinib，特羅凱）。吉非替尼是一種高選擇性EGFR-TKI，能競爭性地結合ATP、抑制EGFR細胞內的酪氨酸激酶區域的自磷酸化，阻斷下游信號的傳遞，從而抑制腫瘤新生血管生成、細胞增殖、侵襲及轉移。厄洛替尼是一種新型的奎納唑啉類化合物，它能抑制EGFR酪氨酸激酶的自磷酸化反應，還可誘導細胞周期抑制蛋白P27的表達，使癌細胞阻滯于G1期，從而達到抑制癌細胞增殖的作用。白皓等[27]報道50例使用吉非替尼治療NSCLC腦轉移患者，疾病控制率為84%，中位PFS為7.0個月，中位OS為10.8個月。湯傳昊等[28]報道104例使用厄洛替尼治療化療失敗的晚期NSCLC患者，其亞組分析21例腦轉移瘤患者顯示，疾病控制率為81%，中位PFS為6.1個月，中位OS為12.1個月。2011年，世界肺癌大會（WCLC）上公布一項厄洛替尼二線治療晚期無癥狀腦轉移NSCLC患者的II期研究（CTONG0803），結果顯示總有效率（overall response rate, ORR）達56.3%，中位PFS為10.1個月，6個月生存率為87%，1年生存率為74%。上述研究均提示EGFR-TKI治療NSCLC腦轉移能提高患者生活質量，延長生存期。由于EGFR-TKI治療的敏感性與EGFR基因是否突變密切相關，對于亞裔、女性、不吸煙、肺腺癌的患者療效確切[29,30]，EGFR-TKI仍用于NSCLC腦轉移的二線或三線治療方案。

5 綜合治療

目前，NSCLC腦轉移的傳統治療方式都是姑息性的，且每種治療方式都有其優缺點。隨著對NSCLC腦轉移瘤研究的不斷深入、治療技術的進步及對患者生活質量的重視，針對患者生活狀態評分、神經功能狀態、原發腫瘤和腦轉移瘤的部位、病理類型、大小和數目，有無顱外轉移等因素，制定綜合治療方案已成為個體化治療的熱點。Pesce等[31]報道59例采用全腦放療聯合吉非替尼或替莫唑胺治療NSCLC腦轉移患者的研究，結果顯示聯合吉非替尼組患者中位OS為6.3個月，聯合替莫唑胺組患者中位OS為4.9個月，全組患者對治療的耐受性良好，無不良反應。Cortot等[32]報道50例使用替莫唑胺、順鉑聯合全腦放療治療NSCLC腦轉移患者的II期臨床研究，結果顯示中位PFS為2.3個月，中位OS為5個月。2011年，美國臨床腫瘤學年會（ASCO）上公布一項采用厄洛替尼聯合全腦放療治療伴腦轉移NSCLC的II期研究[26]，結果顯示厄洛替尼聯合WBRT可明顯延長中位PFS至10.9個月。白皓等[33]報道了352例肺癌腦轉移患者治療及預后分析，其中對癥治療組28例、單純放化療組49例、放療聯合化療組192例、立體定向放射治療（γ-刀）聯合化療或放化療組72例和手術聯合化療或放化療組11例，結果顯示患者中位OS分別1.7個月、3.2個月、9.0個月、11.6個月、17.1個月。上述結果均支持綜合治療的個體化治療方案是治療肺癌腦轉移的主要研究方向。

6 結論

綜上所述，針對NSCLC腦轉移應聯合多種治療方式的綜合治療，并且根據患者的具體情況制定出個體化的治療方案。放射治療引起放射性腦損傷的預防和治療、PCI介入時間及適應人群、立體定向放射外科的劑量分割模式、分子靶向藥物的應用范圍探索、外科手術后的聯合治療方案及對患者生活質量的影響等問題，仍是我們今后研究的主要方向。只有多學科的綜合治療、優勢互補，才能達到提高臨床療效，改善患者生活質量和延長生存期的最優治療效果。