晚期肺腺癌EGFR-TKIs對后續培美曲賽化療的影響

王向迎 劉友如 高志強 江銀玲 韓寶惠 姜麗巖

目前肺癌是全球癌癥死亡的首要原因，超過乳腺癌、結直腸癌、前列腺癌的總和[1]。非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）約占80%以上，其中，非鱗癌患者約77%，包括腺癌、大細胞癌等[2]。

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）在惡性腫瘤發生發展及腫瘤血管形成中起著十分重要的作用，是近年來腫瘤治療及靶向藥物研究的熱點。EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）目前多用于NSCLC患者一線或者二線治療中。一項meta分析結果[3]表明，有EGFR基因突變的晚期NSCLC患者一線EGFR-TKIs治療可以取得優于化療的有效率、無進展生存期（progression free survival, PFS）和生活質量，而EGFR基因突變多見于腺癌患者[4]。

培美曲賽是一種新型抗葉酸代謝細胞毒藥物，能競爭性抑制胸腺嘧啶合成酶（TS）、二氫葉酸還原酶（DHFR）及甘氨酰胺核苷酸甲基轉移酶（GARFD）等葉酸依賴性酶，造成葉酸代謝和核苷酸合成過程的異常，從而抑制腫瘤細胞的生長。由于低毒性及良好的耐受性，培美曲賽廣泛用于非鱗肺癌的一線、二線及維持治療[5,6]。研究[7]表明，培美曲賽用于NSCLC的有效率為8.3%，有EGFR基因19和21位點突變的肺癌患者能獲得比野生型更好的有效率（12.9% vs 1.6%, P=0.016）及PFS（3.9個月 vs 2.3個月，P=0.030）。而靶向治療進展后EGFR基因耐藥突變的出現對培美曲賽的影響尚不清楚，相關研究較少。本研究通過臨床觀察復治的III期和IV期肺腺癌患者EGFR-TKIs進展后后續培美曲賽化療的療效和毒副反應，回顧性分析EGFR-TKIs進展后對后續培美曲賽治療的影響。

1 資料與方法

1.1 資料 2007年7月-2011年7月在上海市胸科醫院住院的III期和IV期肺癌患者，細胞學或者病理學確診為肺腺癌，PS評分0分-2分，接受過至少1個療程培美曲賽二線及二線以上化療，培美曲賽（力比泰，Alimta）劑量為500 mg/m2，口服地塞米松和肌肉注射VitB12預處理，每天口服補充葉酸1,000 μg，直至中斷培美曲賽化療后3周。每3周-4周為1個治療周期。通過收集患者住院期間病史資料獲取臨床觀察研究資料，電話隨訪患者的生存資料。

1.2 方法 本研究觀察的首要終點為PFS，次要終點為疾病控制率（disease control rate, DCR）、總生存期（overall survival, OS）。DCR包括CR+PR+SD。按照RECIST 1.0標準每個周期評價療效，分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩定（stable disease, SD）、疾病進展（progressive disease,PD）。PFS是指培美曲賽首次化療直至發現疾病進展或者研究隨訪終止的時間。OS是指培美曲賽首次化療直至患者任何原因的死亡或者研究隨訪終止的時間。根據NCI-CTC 4.0標準評價培美曲賽的毒副反應。

1.3 統計學方法 用SPSS 16.0軟件包進行數據統計學分析。兩組基線特征及療效的比較用Pearson χ2檢驗，中位PFS和OS生存分析采用Kaplan-Meier法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 結果 本研究共入組113例患者，其中，57例既往曾口服EGFR-TKIs靶向藥物，56例既往未采用EGFR-TKIs治療。兩組患者基本特征無統計學差異，具體見表1。靶向治療組中，一線靶向治療者2例，既往口服吉非替尼患者34例，厄洛替尼患者20例，吉非替尼及厄洛替尼均服用過者3例。隨訪結束時，靶向治療組有21人存活，非靶向治療組有30人存活。靶向治療組和非靶向治療組PR患者所占比例分別為5.3%和1.8%，SD患者所占比例分別為71.9%和66.1%，DCR分別為77.2%和67.9%，兩組差異無統計學意義（P=0.367）。靶向治療組和非靶向治療組中位PFS分別為5.95個月和3.55個月，總體中位PFS為4.40個月，兩組差異無統計學意義（P=0.535）。靶向治療組和非靶向治療組中位OS分別為10.10個月和8.24個月，總體中位OS為9.00個月，兩組差異無統計學意義（P=0.432）（圖1，圖2）。

2.2 毒性反應 最常見的毒性反應為I度-II度血液學毒性和胃腸道反應，具體見表2。其它較少見毒性反應靶向治療組和非靶向治療組分別為：皮疹（6例和3例，I度-III度），乏力（2例和1例，I度-III度）。另外，靶向治療組可見肝功能損害（2例，I度-II度），周圍神經毒性（2例，I度-II度）。靶向治療組有2例患者因不能耐受的毒副反應而中斷培美曲賽治療，1例皮疹（III度），1例乏力（III度）；非靶向治療組無因毒副反應而停藥者。靶向治療組和非靶向治療組各有1例患者因IV度骨髓抑制而減量，分別為貧血和白細胞減少。靶向治療組和非靶向治療組分別有5例和9例患者因主觀因素延遲治療，但無嚴重毒副反應。本研究中，靶向治療組血紅蛋白減少（P=0.020）和血小板減少（P=0.029）較非靶向治療組多，具有統計學差異。

表1 患者基本特征Tab 1 Baseline characteristics of patients

表2 常見毒副反應Tab 2 Toxicities

3 討論

培美曲賽是多靶點葉酸抑制劑，其中胸苷酸合酶（TS）的表達最重要。研究[9-11]表明，TS表達增加的患者培美曲賽療效較差，TS表達水平已經成為NSCLC患者培美曲賽療效的一個預測因子。TS的表達與臨床病理類型相關，肺腺癌患者表達水平較鱗癌低，所以培美曲賽用于肺腺癌患者可以獲得比鱗癌更好的療效。Bepler等[12]研究發現，TS表達水平在不同的肺癌細胞株中有所不同，與EGFR野生型相比，有突變的H1650細胞株表達低水平的TS。研究[8]表明EGFR突變陽性的患者EGFR-TKIs治療具有反應率和無進展生存期的優勢。由此可見，TS表達和EGFR突變或許具有一定的相關性，而EGFR-TKIs治療進展后EGFR基因耐藥突變的出現是否會引起TS表達的改變從而影響培美曲賽療效尚不清楚，目前尚未見到相關研究。

圖1 總生存期（Kaplan-Meier曲線）Fig 1 Overall survival (Kaplan-Meier curves) in with or without EGFR-TKIs group

圖2 無進展生存時間（Kaplan-Meier曲線）Fig 2 Progression free survival (Kaplan-Meier curves) in with or without EGFR-TKIs group

本研究通過臨床觀察III期和IV期肺腺癌患者EGFRTKIs進展后后續培美曲賽化療的療效和毒副反應，回顧性分析EGFR-TKIs對后續培美曲賽化療的影響。本研究中，EGFR-TKIs靶向治療的DCR達到92.7%，中位PFS為3.7個月，且所選取均為腺癌、亞裔人群，臨床推斷所選擇人群EGFR突變率較高。

本研究表明，總體DCR為73.7%，中位PFS為4.40個月，中位OS為9.00個月，均優于NSCLC培美曲賽單藥二線治療的研究[13]。可能與以下兩個方面有關：第一，本研究選擇的均為肺腺癌患者。研究[14]表明，培美曲賽用于非鱗癌患者可以獲得優于多西他賽的PFS（HR=0.82;95%CI: 0.66-1.02;P=0.076）和OS（HR=0.78; 95%CI:0.61-1.00;P=0.047），而鱗癌患者則劣于多西他賽。第二，本組患者人群均為亞裔，亞裔人群具有比歐美人群更高的EGFR突變率（30%和17%），相應的TS表達水平較低，培美曲賽可以獲得更好的療效。靶向治療組和非靶向治療組培美曲賽DCR分別為77.2%和67.9%，中位PFS分別為5.95個月和3.55個月，中位OS分別為10.10個月和8.24個月，兩組DCR（P=0.367）、PFS（P=0.535）和OS（P=0.432）差異均無統計學意義，與Lee等[15]結論一致。可以看出，EGFR-TKIs進展后EGFR突變狀態的改變對培美曲賽療效有一定的影響，但沒有統計學差異，尚需擴大樣本量且進行前瞻性研究。

毒副反應方面，靶向治療組和非靶向治療組培美曲賽毒副反應大部分為I度-II度，耐受性好。另外，還有一些少見的毒性反應：靶向治療組和非靶向治療組分別為：皮疹（6例和3例，I度-III度）、乏力（2例和1例，I度-III度）。靶向治療組可見肝功能損害（2例，I度-II度）、周圍神經毒性（2例，I度-II度）。研究[16]關于培美曲賽和多西他賽無III度-IV度毒性反應生存分析表明，培美曲賽具有比多西他賽更長的無III度-IV度毒性反應生存時間（HR=0.60; 95%CI: 0.50-0.72;P＜0.0001）。本研究發現靶向治療組血紅蛋白減少（P=0.020）和血小板減少（P=0.029）較非靶向治療組多，差異具有統計學意義。EGFR-TKIs骨髓抑制作用不明顯，可能與本研究病例數較少有關。另外，本研究靶向治療組有2例患者因不能耐受的毒副反應而中斷培美曲賽治療，1例皮疹（III度），1例乏力（III度），考慮可能與靶向藥物的毒副反應累積有關。非靶向治療組無因毒副反應而停藥者。靶向治療組和非靶向治療組各有1例患者因IV度骨髓抑制而減量，分別為貧血和白細胞減少。

由于本研究均為III期和IV期NSCLC患者，大多數患者的病理診斷是基于細胞學（如痰細胞學、胸水細胞學、穿刺細胞學或者支氣管鏡病理細胞學），腫瘤細胞少，目前尚缺乏統一的EGFR基因檢測標準。而且，本研究為回顧性資料，所選多為4年前病例，故未行EGFR基因突變檢測明確突變狀態，僅對患者的臨床因素進行分析。

綜上所述，既往EGFR-TKIs使用，對后續培美曲賽化療的DCR、PFS、OS和安全性有改善趨勢，但無明顯差異，是否能增強其療效有待進一步研究，培美曲賽可以作為EGFR-TKIs進展后的挽救性治療。