抗心磷脂抗體與腦梗死的關系及其研究進展

潘丹紅 管陽太

上海市浦東新區南匯中心醫院神經內科，上海 201300

抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，ACA）是一組能多克隆免疫球蛋白，能與磷脂進行特異性結合，是一種自身抗體，為抗磷脂抗體（anti-phospholipid antibody，APA）的一種，也是抗磷脂抗體綜合征（antiphospholipid antibody syndrome，APS）的標志性抗體[1-2]，其靶抗原主要是帶負電荷的心磷脂，該心磷脂以血小板和內皮細胞膜為主，與多種自身免疫性疾病有關。隨著研究的深入，越來越多的資料顯示ACA與腦梗死關系密切，現綜述如下：

1 ACA的發現史

1906年Wassermann在實驗中首次描述ACA，隨后可在些感染性疾病和自身免疫性疾病可檢測到該抗體，并引起一系列系統受累的癥狀如習慣性流產，血小板減少和動靜脈血栓形成等癥狀[3-4]，其被學者們廣泛關注。1983年Harris等用固相放免法檢出ACA，并將其分為IgG、IgM或IgG/IgM型，以IgG的含量最多，其結合位點為細胞膜上的磷脂質成分，主要由心磷脂、磷脂酸和磷脂酰絲氨酸等物質，其抗原主要成分為與磷脂結合的凝血酶原，在體外能明顯凝血時間延長，延長凝血時間的原因可能與磷脂依賴的凝血功能有關。同時部分ACA具有明顯的抗心磷脂活性，主要為磷脂結合蛋白，同樣具有引起凝血時間延長的作用，為抗β2糖蛋白Ⅰ抗體（β2glycoproteinⅠ，β2GPⅠ）自身抗體的一種。

2 影響ACA產生的因素

當機體在致病因素的作用下，導致病因素中下列因素最為常見胞損傷，細胞膜的膜磷脂成分被暴露后，導致機體產生自身免疫性抗體即產生了ACA。而在ACA的產生與多種因素有關[5-7]：①自身免疫相關的疾病：如風濕性關節炎，口眼干燥綜合征和硬皮病等；②病毒的感染：常見的病毒有腺病毒，風疹病毒和水痘病毒等；③其他疾病：如血栓性疾病等。除上述疾病外，在反復流產和腦梗死中常常能檢測出，其對臨床指導具有重要意義。

3 ACA與腦梗死的關系

在無自身免疫性疾病的腦梗死患者中，其血清中檢測ACA陽性，并隨著病情變化而變化，提示ACA與缺血性腦血管病有關。IgG型ACA在急性非出血性腦卒中患者中的流行病學研究表明，ACA在急性腦梗死患者中明顯升高，且在發作前已升高，ACA可能參與了腦梗死的過程[8]。

3.1 ACA與血栓形成的關系

ACA導致凝血功能紊亂，促進機體的血栓形成，可能與以下幾種機制有關：①與內皮細胞表面具有交叉反應的抗體，導致內皮細胞被激活，使機體產生細胞內黏附分子-1，選擇素E和血管內皮細胞黏附分子-1，促使導致血小板黏附，導致血栓形成；對內皮細胞干擾導致花生四烯酸和前列環素干擾內皮細胞合成、釋放導致血栓的形成。②作用于內皮細胞，使纖溶系統失衡，導致纖溶活性降低，使血栓傾向增加。受損的內皮細胞使血小板被激活，使小板黏附，聚集和因子Ⅻ活化，促使血栓形成；③對細胞膜磷脂破壞為非對稱性，導致細胞膜的穩定性改變，促使血栓形成；④蛋白酶類凝血抑制機制，主要通過蛋白C和S通路的抑制，使凝血功能發生紊亂，促進血栓的形成；⑤導致患者的體內出現假性血友病因子，最終導致凝血功能的紊亂；⑥與位于血小板膜上的膜蛋白發生反應，和通過Fc受體間接破壞血小板，使血小板減少。此外β2GPⅠ可以與血小板膜表面的載脂蛋白E受體2結合，影響花生四烯酸的合成，促使血栓素A2增多，介導血栓的形成。

3.2 ACA與腦梗死的病灶關系

有研究表明多灶性腦梗死患者的ACA水平顯著高于單發腦梗死患者。ACA陽性率，多灶性較單發性腦梗死患者更高[9]，ACA多發灶患者的常被發現累及的多為不同血管供血區的腦組織，并且發現ACA陽性的腦梗死的患者，其再發生腦梗死的幾率大為增加，故為臨床提供治療的參考指標。

3.3 ACA與腦梗死的非軀體運動功能障礙的關系

在腦梗死患者中，認識功能缺損程度與頭顱MRI病變程度相一致，而ACA水平與認知損害程度相關，并且比MRI出現更早，故ACA與癡呆及認知功能障礙相關。多發性腦梗死伴癡呆患者較非癡呆患者的血清ACA陽性率明顯增高，同樣腦梗死伴抑郁患者的ACA陽性率明顯高于非抑郁患者[10-11]，故ACA與患者的認識功能障礙有一定的關系。

3.4 ACA與腦梗死復發的關系

現已經被臨床證實，ACA對腦梗死的患者的遠期預后具有一定的聯系，陽性ACA腦梗死的患者再發生腦梗死的幾率明顯較陰性的患者明顯增高，并且隨著隨訪時間的延長其發生率逐漸上升，其神經功能的損害程度也逐漸升高[12]。有研究表明ACA抗體滴度>40 GPL時，預示患者在短期內會有新的血栓形成事件，其再發率與死亡率均較對照組明顯增高[13-14]。ACA陽性患者血栓發生率高，隨著病情改善，腦梗死患者ACA陰轉率也明顯增高，說明ACA與腦梗死的轉歸也密切相關[15]，故認為ACA為腦梗死患者預后的很重要指標。

3.5 ACA與腦梗死的治療

對于腦梗死的患者，若ACA檢測陽性，學者們建議行抗凝治療，對于ACA陰性的患者是否予以提前抗凝干預仍存在爭議。對于ACA陽性的腦梗死患者學者們采用建議采用針對性治療，如腎上腺皮質激素治療，祛聚治療和γ-球蛋白療法等[16-17]，但所有的治療的療效尚需進一步確定，可能與ACA雖然是參與了腦梗死患者的發病過程，但ACA對腦梗死的患者的發病作用，并非為獨立因素，可能與多種危險因素共同參與的結果，并且各因素之間相互影響，相互協同，故對其他因素進行共同干預可能是治療腦梗死患者的重要治療方式。

4 ACA與腦梗死危險因素的關系

ACA是否是腦梗死的獨立危險因素，國內外學者觀點不一，ACA滴度>40 GPL是認為是腦梗死的獨立危險因素[13-14]。而另一些學者認為ACA與腦梗死密切相關單不是獨立危險因素ACA是否是形成腦梗死的獨立因素[18]，但ACA與腦梗死的預后具有明顯的相關性，已經被廣泛的證實。

4.1 ACA與發病年齡性別的關系

青壯年腦梗死患者ACA陽性較高，促使凝血機制發生紊亂，如蛋白S或蛋白C缺乏，纖溶酶原活性降低等，故對于青年患者出現不明原因的腦梗死，短暫的腦缺血發作和不明原因的動靜脈血栓形成等，應予以常規行ACA檢查，予以明確診斷[19-20]。有研究對ACA陽性的腦梗死患者進行研究表明，女性多于男性，陽性的患者更易患心臟病，血液系疾病和神經系統的并發癥的發生，且除去其他危險因素，女性患者的復發率較男性患者更易發生[19]。

4.2 ACA與糖尿病的關系

糖尿病患者本身具有嚴重的糖代謝障礙和脂質代謝紊亂，促使機體發生氧代謝嚴重紊亂，產生大量的氧自由基，促使血管內皮細胞損傷，激活血小板，產生大量的ACA。而大量的ACA又影響凝血功能和纖溶系統紊亂，導致血管內皮細胞的激活，導致內皮細胞合成前列環素（PGI2），血栓調節素，蛋白質C、S系統和纖維蛋白溶解酶原激活劑發生紊亂，抑制凝血酶Ⅲ的活性。另一條途徑是內皮細胞損害，導致血小板的激活，導致纖維蛋白原在血管內皮附壁，導致附壁血栓的形成[21]，從而參與腦梗死的發生。

4.3 ACA與高血壓病的關系

高血壓病發生時，由于動靜脈內的壓力過大，大致血管內皮細胞的損傷，一方面內皮細胞損傷導致膜磷脂的暴露，誘導ACA的發生，而ACA反之加重內皮的損傷，β2GPⅠ的功能受抑制，導致附壁血栓和動脈硬化的形成[19]；另一方面，高血壓引起內皮細胞損傷后，抑制血管內皮細胞合成PGI2，引起大小血管收縮，引起惡性循環，導致血壓升高。

4.4 ACA與吸煙的關系

吸煙者的ACA較不吸煙者顯著增高，其機制[22]可能為：①吸煙可引起低密度脂蛋白的氧化易感性，導致體內的氧化產物增高，氧自由基增多，使血管內皮細胞損傷，導致ACA的增多。②氧自由基大量增加，引起血管內皮細胞損傷，從而誘發ACA產生。③使超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧物酶（GSH-PX）的合成降低，同時可導致SOD和GSH-PX活性降低，從而導致氧自由基在體內大量積聚，引起血管內皮細胞損傷，促使血清ACA含量的增加。當然血清ACA水平的增加，可以抑制PGI2產生，導致血管收縮，促進血栓的形成。

4.5 ACA 與患者血脂的關系

腦梗死患者的ACA水平升高，導致血管內皮細胞的損傷，進了一步促使ACA水平的升高，同時β2GPⅠ與磷脂的復合物結合后，導致機體對三酰甘油的清除明顯降低，導致高甘油三酯血癥[23-24]，同時由于機體血脂的增高，機體氧化脂質產生大量的氧化自由基和氧化產物，導致內源性凝血系統紊亂和血小板的激活，促進附壁血栓的形成引起腦血管發生意外和腦梗死的發生。

4.6 ACA與纖維蛋白原的關系

血漿纖維蛋白原的水平與腦梗死的發生發展具有一定的聯系，并且發現ACA水平與纖維蛋白原水平呈正相關，可能與ACA干擾凝血系統，導致患者處于高凝狀態，促使纖維蛋白原增高，同時ACA對血管內皮具有一定的損傷作用，導致血小板激活，血小板和纖維蛋白原附壁，導致血栓的形成。

4.7 ACA與腫瘤壞死因子的關系

腫瘤壞死因子與腦梗死的發生發展和復發均有一定的聯系，與ACA一樣均為腦梗死發生的影響因素之一，并且發現ACA水平與腫瘤壞死因子呈正相關，而ACA促進腦梗死的發生，其發生過程中產生大量的腫瘤壞死因子，導致腫瘤壞死因子的產生。兩者水平在腦梗死的發生發展及預后均具有重要影響，故對ACA水平的降低，不僅可以阻斷炎癥因子的產生，包括降低機體腫瘤壞死因子的水平，同樣能促進腦梗死的患者愈合和降低其復發率。

綜上所述，ACA參與了腦梗死的過程，其引起凝血功能障礙，促使血小板的激活，參與了腦梗死高危因素的每個過程，對ACA研究的進一步深入研究，為干預在抗心磷脂抗體引起血栓形成，并檢測在發病過程中ACA的水平，并予以針對性治療或者預防性治療，這樣對預防復發、估計預后都具有積極意義。

[1]Devreese KM，Van HF.Anticardiolipin and anti-beta2 glycoprotein-Ⅰantibody cut-off values in the diagnosis of antiphospholipid syndrome：more than calculating the in-house 99th percentiles，even for new automated assays[J].Thromb Res，2011，128（6）：598-600.

[2]Zar T，Kaplan AA.Predictable removal of anticardiolipin antibody by therapeutic plasma exchange（TPE）in catastrophic antiphospholipid antibody syndrome（CAPS）[J].Clin Nephrol，2008，70（1）：77-81.

[3]Aoki K，Dudkiewicz AB，Matsuura E，et al.Clinical significance of beta 2-glycoproteinⅠ-dependent anticardiolipin antibodies in the reproductive autoimmune failure syndrome：correlation with conventional antiphospholipidantibodydetectionsystems[J].AmJObstetGynecol，1995，172（3）：926-931.

[4]Guglielmone HA，Fernandez EJ.Distribution of lupus anticoagulant and anticardiolipin antibody isotypes in a population with antiphospholipid syndrome[J].J Rheumatol，1999，26（1）：86-90.

[5]Huang WN，Tso TK，Huang HY.Enhanced oxidative status but not corresponding elevated antioxidative status by anticardiolipin antibody and disease activity in patients with systemic lupus erythematosus[J].Rheumatol Int，2007，27（5）：453-458.

[6]黃慶梅，張獻.桂南兒童呼吸道病毒感染和抗心磷脂抗體與特發性血小板減少性紫癜的相關性研究[J].中國煤炭工業醫學雜志，2009，12（6）：909-910.

[7]王煥信，馬金棟，劉國偉.乙型病毒性肝炎患者抗心磷脂抗體檢測的臨床意義[J].中國民康醫學，2011，23（13）：1583-1585.

[8]Ruiz IG，Cuadrado MJ，Ruiz AI，et al.Evidence-based recommendations for the prevention and long-term management of thrombosis in antiphospholipid antibody-positive patients：report of a task force at the 13th International Congress on antiphospholipid antibodies[J].Lupus，2011，20（2）：206-218.

[9]張敏，段惠玲，朱美婕.腦梗死患者血清抗心磷脂抗體α-顆粒膜蛋白、血小板、血脂水平及臨床意義[J].中國實用神經疾病雜志，2011，14（11）：41-42.

[10]曾愛源，俸軍林，吳嵐.多梗死性癡呆與抗心磷脂抗體關系研究[J].華夏醫學，2006，19（4）：635-636.

[11]趙青菊，譚蘭，刁振明.抗心磷脂抗體與血管性癡呆病的關系[J].山東醫藥，2003，43（7）：44-45.

[12]崔若玫，呂昭萍，李喜枝.青年缺血性腦卒中抗心磷脂抗體的檢測[J].中華全科醫學，2010，8（4）：432，461.

[13]Turiel M，Sarzi PP，Peretti R，et al.Five-year follow-up by transesophageal echocardiographic studies in primary antiphospholipid syndrome[J].Am J Cardiol，2005，96（4）：574-579.

[14]Turiel M，Sarzi PP，Peretti R，et al.Thrombotic risk factors in primary antiphospholipid syndrome：a 5-year prospective study[J].Stroke，2005，36（7）：1490-1494.

[15]張小寧，余妍，王菁，等.Hcy、ACA、FA聯合檢測在預測腦梗死發生中的臨床價值[J].現代生物醫學進展，2010，10（19）：3650-3653.

[16]王志敏，王雷.抗血小板治療對伴腦出血史的腦梗死患者急性期及二級預防的安全性評價[J].中華老年醫學雜志，2010，29（9）：718-720.

[17]董珠，楊洪葉，才其敏.人尿激肽原酶聯合血小板抑制劑治療腦梗死患者的療效觀察[J].中華老年心腦血管病雜志，2009，11（5）：355-357.

[18]Ahmed E，Stegmayr B，Trifunovic J，et al.Anticardiolipin antibodies are not an independent risk factor for stroke：an incident case-referent study nested within the MONICA and Vasterbotten cohort project[J].Stroke，2000，31（6）：1289-1293.

[19]Dutta A，Mukherjee B，Das D，et al.Hypertension with elevated levels of oxidized low-density lipoprotein and anticardiolipin antibody in the circulation of premenopausal Indian women chronically exposed to biomass smoke during cooking[J].Indoor Air，2011，21（2）：165-176.

[20]Ruffatti A，Olivieri S，Tonello M，et al.Influence of different IgG anticardiolipin antibody cut-off values on antiphospholipid syndrome classification[J].J Thromb Haemost，2008，6（10）：1693-1696.

[21]Tarkun I，Hacihanefioglu A，Tarkun P，et al.Anticardiolipin and antibeta2 glycoproteinⅠantibody concentrations in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes Res Clin Pract，2005，68（3）：181-187.

[22]Lien LM，Chen WH，Chiu HC，et al.High titer of anticardiolipin antibody is associated with first-ever ischemic stroke in Taiwan[J].Cerebrovasc Dis，2006，22（4）：225-230.

[23]Erkan D，Barbhaiya M，George D，et al.Moderate versus high-titer persistently anticardiolipin antibody positive patients：are they clinically different and does high-titer anti-beta 2-glycoprotein-Ⅰantibody positivity offer additional predictive information[J].Lupus，2010，19（5）：613-619.

[24]Parkpian V，Verasertniyom O，Vanichapuntu M，et al.Specificity and sensitivity of anti-beta2-glycoproteinⅠas compared with anticardiolipin antibody and lupus anticoagulant in Thai systemic lupus erythematosus patients with clinical features of antiphospholipid syndrome[J].Clin Rheumatol，2007，26（10）：1663-1670.