文本挖掘探索再生障礙性貧血證藥相應(yīng)規(guī)律＊

張志華，姜 淼，鄭 光、3，呂 誠(chéng)，郭洪濤，呂愛平△

(1.鄭州市中醫(yī)院腫瘤血液科，鄭州 450007;2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700;3.蘭州大學(xué)信息學(xué)院，蘭州 730000)

再生障礙性貧血(aplastic anemia，AA，以下簡(jiǎn)稱“再障”)是血液系統(tǒng)中較為常見的難治性疾病，病因尚不明確，主要以骨髓造血功能衰竭、外周血全血細(xì)胞減少為特征，屬中醫(yī)學(xué)“血證”、“血虛”、“虛勞”范疇。中醫(yī)藥配合西藥治療再障為臨床常用方案，中西醫(yī)治療再障的文獻(xiàn)在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中已經(jīng)大量存在。本文利用課題組逐漸成熟的文本挖掘技術(shù)[1]，探索再生障礙性貧血證藥相應(yīng)規(guī)律。

1 材料與方法

1.1 文本數(shù)據(jù)收集

在中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(Chinese Bio Medical Literature Database，CBM，http:∥sinomed.cintcm.ac.cn/index.jsp)中以“缺省[智能]:”狀態(tài)下檢索“再生障礙性貧血”，共得到文獻(xiàn)6715篇(2011年12月19日檢索)，依次下載所有文獻(xiàn)并保存。

1.2 本數(shù)據(jù)處理

將收集來的數(shù)據(jù)，按照下載的先后順序整合到一個(gè)平面文件(后綴txt)中，以ANSI編碼格式保存。然后，利用專有的文本提取工具(軟件著作權(quán)，軟著登字第0261882號(hào)，登記號(hào)2010SR073409)，對(duì)下載的非結(jié)構(gòu)化txt文本數(shù)據(jù)進(jìn)行信息提取，保存成格式化的、便于大型關(guān)系型數(shù)據(jù)庫(kù)(Microsoft SQL Server，以下簡(jiǎn)稱SQL)處理的格式，然后導(dǎo)入SQL中進(jìn)行下一步的挖掘分析。假設(shè)每篇文獻(xiàn)的貢獻(xiàn)度是相同的，1篇文獻(xiàn)中重復(fù)出現(xiàn)的關(guān)鍵詞只需要計(jì)算1次，據(jù)此構(gòu)建基于敏感關(guān)鍵詞頻數(shù)統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)分層算法進(jìn)行數(shù)據(jù)清洗工作[1]。清洗完畢后的數(shù)據(jù)，既可以提取挖掘?qū)ο蟮囊痪S頻次，也可以得到挖掘?qū)ο蟮亩S關(guān)系，并進(jìn)行可視化呈現(xiàn)。抽出不同頻次的關(guān)鍵詞對(duì)，用Cytoscape 2.8免費(fèi)軟件(http://www.cytoscape.org/)進(jìn)行可視化處理，形成可視化的網(wǎng)絡(luò)圖，然后結(jié)合專業(yè)知識(shí)進(jìn)行解析。一旦發(fā)現(xiàn)不合理的結(jié)果，即回溯原文獻(xiàn)數(shù)據(jù)集，如果是噪音，仍按算法進(jìn)行噪音清洗，直至噪音降到滿意為止。最后的結(jié)果可視化成圖，結(jié)合專業(yè)知識(shí)進(jìn)行解析。

2 再生障礙性貧血文本挖掘結(jié)果的評(píng)析

2.1 證候文本挖掘結(jié)果

文本挖掘共提取到45個(gè)證型，選擇前15個(gè)列出(括號(hào)內(nèi)為文獻(xiàn)篇數(shù)，以下同):腎陽(yáng)虛(77)、腎陰虛(67)、脾腎陽(yáng)虛(22)、陰陽(yáng)兩虛(22)、腎陰陽(yáng)兩虛(15)、肝腎陰虛(12)、肝血虛(7)、肝血虛證(7)、血虛證(7)、腎陽(yáng)虛證(6)、氣血兩虛(6)、陽(yáng)虛證(6)、陰虛證(5)、脾腎虧虛(4)、腎陰虛證(4)。由于構(gòu)建詞表及挖掘詞的包含關(guān)系，出現(xiàn)以上結(jié)果重復(fù)的現(xiàn)象，挖掘詞越短，挖掘到的頻次越高。結(jié)果基本反映了再障證候的特征，腎陽(yáng)虛、腎陰虛最多，其次為肝陰虛、肝血虛。

進(jìn)而構(gòu)建再障證候兩兩之間網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖(圖1):圖中圓圈內(nèi)為證型名稱，連線代表證候兩兩之間的聯(lián)系。證候的連線愈多，代表該證型與疾病的關(guān)聯(lián)程度越高，越處于核心的位置;圓圈越大，代表該證型在文獻(xiàn)中出現(xiàn)的頻次越高，其權(quán)重越大。

圖1 再生障礙性貧血中醫(yī)證候網(wǎng)絡(luò)圖

文本挖掘共提取到84項(xiàng)證候組合，圖1為所有證候參與構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)圖。圖1顯示，腎陰虛、腎陽(yáng)虛、陰陽(yáng)兩虛的圓圈最大，其相應(yīng)的文獻(xiàn)頻次最高。其中腎陽(yáng)虛－腎陰虛的頻次為61。左側(cè)橢圓外側(cè)為陽(yáng)虛證候，包括腎陽(yáng)虛、脾腎陽(yáng)虛及重復(fù)的證候;右側(cè)橢圓為陰虛證候，包括腎陰虛、肝腎陰虛、心腎陰虛及重復(fù)的證候。兩個(gè)橢圓交匯于陰陽(yáng)兩虛等證候。綜合來看，再障主要與虛證相關(guān)，涉及陰、陽(yáng);相關(guān)臟腑以腎為主，涉及心、脾、肝。

2.2 癥狀文本挖掘結(jié)果

文本挖掘再障得到的癥狀，既包含西醫(yī)臨床，也包含中醫(yī)臨床報(bào)告的癥狀。結(jié)果共提取到癥狀92項(xiàng)，選擇前15項(xiàng)列出:發(fā)熱(152)、乏力(77)、功能障礙(33)、頭暈(30)、惡心(29)、嘔吐(24)、皰疹(24)、畸形(22)、潰瘍(21)、瘀斑(21)、面色蒼白(20)、納差(17)、頭痛(16)、壓痛(16)、咳嗽(15)。回溯原文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)其中“功能障礙”為凝血或造血功能障礙;“皰疹”為皰疹病毒，與發(fā)病原因相關(guān);“畸形”大多與先天遺傳相關(guān)性軀體畸形有關(guān);“潰瘍”多與口腔、消化道潰瘍相關(guān);“壓痛”多與胸骨壓痛的陽(yáng)性或陰性相關(guān)，是一項(xiàng)診斷性指標(biāo)。分析以上癥狀可知，再障是一種以發(fā)熱、乏力等消耗性癥狀為主的疾病。

進(jìn)一步文本挖掘共提取到603項(xiàng)癥狀組合，構(gòu)建癥狀網(wǎng)絡(luò)圖如下。

圖2顯示，發(fā)熱、乏力、頭暈(頭昏、頭痛)等為頻次較高的癥狀。其他主要涉及惡心、嘔吐、納差、腹脹、腹痛等消化系統(tǒng)癥狀(橢圓內(nèi))，回溯原文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀多為治療再障的副反應(yīng)或者無此癥狀，因此該系統(tǒng)的癥狀大部分應(yīng)視為噪音;循環(huán)系統(tǒng)(左上方框內(nèi))多出現(xiàn)心慌、心悸、胸悶等供血不足的癥狀;出血癥狀(右中方框內(nèi))以瘀斑、咯血、鼻衄、潰瘍等為主;關(guān)節(jié)癥狀(左下方框內(nèi))以關(guān)節(jié)的腫、痛為主，如果出現(xiàn)“(胸骨)壓痛”與本病相關(guān)性大;呼吸系統(tǒng)(右上方框內(nèi))以咽痛為常見癥狀，回溯原文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)咳嗽、咳痰等為少見癥狀;中醫(yī)望診、舌診(右下方框內(nèi))主要表現(xiàn)為面白、顏面(或下肢)浮腫、舌淡、苔膩等。

圖2 再生障礙性貧血癥狀網(wǎng)絡(luò)圖

綜上，再障發(fā)病過程中發(fā)熱、乏力、頭暈為核心癥狀，瘀斑、鼻衄出血、面色蒼白、關(guān)節(jié)疼痛等為常見癥狀。

2.3 中藥文本挖掘結(jié)果

圖3 再生障礙性貧血中藥網(wǎng)絡(luò)圖

文本挖掘共提取到相關(guān)中藥名稱102個(gè)，選擇前15個(gè)排序:皂礬(41)、黃芪(36)、當(dāng)歸(29)、人參(23)、生地黃(23)、熟地黃(16)、阿膠(15)、雷公藤(12)、雞血藤(9)、川芎(9)、菟絲子(9)、薏苡仁(8)、枸杞子(8)、白術(shù)(7)、補(bǔ)骨脂(7)。其中皂礬、雷公藤為異常項(xiàng)，回溯原文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，“皂礬”大多為中成藥復(fù)方皂礬丸，很少作為中藥飲片使用;“雷公藤”大多為中成藥雷公藤多苷(甙)片，其應(yīng)用既有治療再障的文獻(xiàn)報(bào)道，又有導(dǎo)致再障的案例報(bào)告，因此雷公藤制劑是把雙刃劍，在使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。通過降噪，再障中藥以黃芪、當(dāng)歸、人參、生(熟)地黃、阿膠、雞血藤等為核心藥物，這些藥物以補(bǔ)氣補(bǔ)血益腎為主。

文本挖掘共提取到中藥組合591項(xiàng)，構(gòu)建中藥網(wǎng)絡(luò)圖如下。圖3顯示，黃芪、當(dāng)歸、生(熟)地黃頻次最高，為治療再障的核心藥物，其他阿膠、白術(shù)、枸杞子、菟絲子、女貞子、茯苓次之。挖掘到的藥物按功能區(qū)分:(1)血分藥:補(bǔ)血活血藥(左上橢圓)最多，補(bǔ)血藥以當(dāng)歸、熟地黃、阿膠為核心，活血藥以雞血藤、桃仁、紅花為核心;止血藥(左下橢圓)以仙鶴草、三七、茜草、白茅根、側(cè)柏葉常用;清熱涼血藥(右中橢圓)以生地黃、玄參為常見;(2)補(bǔ)氣藥(下中方框):黃芪、白術(shù)、黨參、太子參為核心，茯苓健脾;(3)補(bǔ)陽(yáng)藥(右上方框):以菟絲子、補(bǔ)骨脂、鹿角膠為核心;(4)補(bǔ)陰藥:以枸杞子、女貞子、墨旱蓮、黃精為核心。歸納以上用藥，再障的中藥治療以補(bǔ)血補(bǔ)氣為主，補(bǔ)陰補(bǔ)陽(yáng)為輔，總之以補(bǔ)虛為再障治療的主線。

3 討論

文本挖掘(Text Mining)技術(shù)是以統(tǒng)計(jì)數(shù)理分析、計(jì)算語(yǔ)言學(xué)為理論基礎(chǔ)，服務(wù)于醫(yī)藥、生物、文獻(xiàn)研究等學(xué)科的新興交叉學(xué)科[2]。應(yīng)用于中醫(yī)藥領(lǐng)域，文本挖掘能從海量的中醫(yī)藥文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)知識(shí)，以促進(jìn)中醫(yī)臨床研究和中藥復(fù)方研發(fā)等多個(gè)方面。根據(jù)中醫(yī)理論或?qū)I(yè)知識(shí)，計(jì)算機(jī)挖掘中醫(yī)藥文獻(xiàn)庫(kù)與生物醫(yī)學(xué)信息庫(kù)的非關(guān)聯(lián)知識(shí)為中西醫(yī)結(jié)合研究提供了新的思路和途徑，其結(jié)果更加客觀、可重復(fù)性強(qiáng)[3]。

本研究針對(duì)從CBM收集到相關(guān)再障的6715篇文獻(xiàn)，采用課題組逐漸成熟的文本挖掘技術(shù)[1]，結(jié)合回溯原文獻(xiàn)，人工閱讀降噪，對(duì)再障從證候、癥狀、中藥規(guī)律方面進(jìn)行挖掘，挖掘的結(jié)果既看到它們?cè)谖墨I(xiàn)中的頻次，又可以發(fā)現(xiàn)它們各自在關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中的分布規(guī)律。從挖掘的結(jié)果來看，再障是一種主要與虛證相關(guān)，涉及陰、陽(yáng)，相關(guān)臟腑以腎為主，涉及心、脾、肝為主的疾病;其發(fā)病過程中，發(fā)熱、乏力、頭暈為核心癥狀，常見瘀斑、鼻衄出血、面白、關(guān)節(jié)疼痛或浮腫等癥狀;其中藥治療以補(bǔ)虛為核心，包括補(bǔ)血補(bǔ)氣為主，補(bǔ)陰補(bǔ)陽(yáng)為輔。證候-癥狀-中藥3個(gè)方面互相呼應(yīng)和印證，基本反映了再障這種疾病的證藥相應(yīng)規(guī)律。

文本挖掘的結(jié)果全部參與網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖的構(gòu)建，更加全面地反映了臨床研究的現(xiàn)狀?；厮菰墨I(xiàn)和人工閱讀評(píng)價(jià)，使得結(jié)果更加客觀。如圖3左下角的金銀花、黃柏、艾葉、苦參、花椒形成1個(gè)小的子網(wǎng)絡(luò)，回溯再障數(shù)據(jù)集發(fā)現(xiàn)，該文獻(xiàn)是研究者對(duì)白血病及再生障礙性貧血伴發(fā)肛周感染患者在全身治療的同時(shí)，應(yīng)用該方熏洗肛門局部，治療痔、慢性肛裂、肛周膿腫等感染[4]。一維頻次和二維網(wǎng)絡(luò)圖，從不同角度顯示挖掘?qū)ο笤谖墨I(xiàn)數(shù)據(jù)集中的分布，均有不同的意義。如中藥結(jié)果中，一維頻次中皂礬最高，文獻(xiàn)溯源發(fā)現(xiàn)其大多為復(fù)方皂礬丸;而在二維網(wǎng)絡(luò)中就很低，這是因?yàn)樵淼\很少參與二維網(wǎng)絡(luò)圖的構(gòu)建。因此，通過這種優(yōu)化的文本挖掘組合，能夠比較客觀地總結(jié)中醫(yī)病、證、藥的規(guī)律，也為中醫(yī)客觀化以及中醫(yī)臨床提供有益的參考。

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[4]祝頌，李長(zhǎng)陽(yáng).中西醫(yī)結(jié)合治療血液病伴發(fā)肛周感染[J].實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合雜志，1997，10(7):657-658.