現場還原法查找制劑不合格原因

姜宏亮

江蘇省新沂市人民醫院，江蘇新沂 221400

現場還原法查找制劑不合格原因

姜宏亮

江蘇省新沂市人民醫院，江蘇新沂 221400

目的制劑不合格原因可用現場還原法查找。方法 舉例說明用現場還原法查找制劑不合格原因取得很好的效果。結果 查出了制劑不合格的具體原因。結論 現場還原法是查找制劑不合格原因的一種好方法。

制劑；不合格；現場還原法

現場還原法是通過將當時現場過程進行還原或使用設備、技術手段再現當時情形，以便查找過程中有價值的線索或觀看當時情形。現場遺留物品及廢棄物、包裝、剩余原輔料是很重要的物證，也可以通過觀看監控錄像，查找過程中的缺陷。這種方法在司法、新聞教學、錄音制作等很多方面應用取得很好的效果。我們把這種方法引用在查找制劑不合格原因，控制藥品生產流程，保證藥品質量也得到很好的效果。

1 資料與方法

首先分析造成制劑不合格的原因，找出重點、疑點。然后到現場逐步回憶再現每個環節、每個步驟。根據重點、疑點不放過一點異?，F象，找出可能的不合格因素。與藥品標準規定項目的檢驗結果互相驗證，明確不合格原因，從而采取相應的措施。

1.1 樣品來源

新沂市人民醫院制劑室。

1.2 品名及批號

氯化鈉注射液（批號：960406）；氯化鈉注射液（批號：000112）；復方硼砂溶液（批號：000208）。

1.3 檢驗項目及結果

氯化鈉注射液（批號：960406），檢驗項目：內毒素檢查，結果：不符合規定[1]，供試品管呈強陽性，重新抽樣復試內毒素檢查，供試品管仍呈強陽性。

氯化鈉注射液（批號：000112），檢驗項目：中間體鑒別及含量測定， 鑒別氯離子呈正反應，鈉離子呈正反應。含氯化鈉（NaCl）為1.151%（g/mL）標準規定應為（0.850%～ 0.950%）（g/mL）[2]顯示含量偏高，且偏離值很大。

復方硼砂溶液（批號：000208），檢驗項目：中間體鑒別，結果：各組份均呈正反應；中間體含量測定，結果：本品含苯酚為0.28%（g/mL）符合規定，含碳酸氫鈉為0.75%（g/mL）不符合規定，標準規定應為1.35%～1.65%（g/mL）；含硼砂為2.25%（g/mL）不符合規定，標準規定應為1.35%～1.65%（g/mL）[3]。

2 分析與結果

氯化鈉注射液（批號：960406）：筆者所在醫院1990年至2001年共生產制劑3 018批，均符合規定。生產人員相對穩定。在氯化鈉注射液（批號：960406）前后生產的注射液內毒素都符合規定，同一批原料氯化鈉、注射用水、活性炭生產的其他批次產品都符合規定，排除原料氯化鈉、注射用水、活性炭原因；考慮配制過程中操作的問題，可能混入含有大量內毒素的物質或者自來水，因沒有外源性內毒素物質，所以重點考慮混入自來水。藥檢室人員和配制人員到配制現場還原配制過程，逐步查找原因，在處理配料罐及管道的過程中，先用自來水沖洗后用新鮮注射用水沖洗，配制人員回憶此過程操作無誤，進入下一環節，排查到排放廢棄活性炭時，發現閥門開啟順序有誤，導致沖廢活性炭的自來水反沖到配料罐中，雖然時間很短，但混入的自來水量已足夠使檢驗結果不符合規定。

氯化鈉注射液（批號：000112）：配制人員長期配料含量都保持很好。藥檢人員到配制現場詢問，得到答復沒有異常。于是和配制人員一起現場還原投料配制過程，最后發現廢棄的包裝袋為氯化鉀，也證實含量測定的結果。此氯化鉀和氯化鈉為同一廠家生產包裝規格都為500g，大小一樣，外觀一樣，只在品名印刷顏色上有區別，半個字之差，極易混淆。

復方硼砂溶液（批號：000208）：配制總量20 000 mL，中間體含量測定，苯酚含量符合規定，碳酸氫鈉含量為標示含量的50%，硼砂含量為標示含量的150%，藥檢人員覺得不可思議，反復核對，重新取樣復試，結果如上，鑒別各組份均呈正反應。藥檢室按照制劑處方配制200 mL復方硼砂溶液作對照檢驗，含量測定結果排除檢驗方法、試劑、操作因素。核對制劑配制記錄未發現異常，稱量、配制、核對人員均說操作無誤，碳酸氫鈉和硼砂理論投料量都是300 g，碳酸氫鈉與硼砂連續稱量，天平砝碼不需更換，不可能稱成一個450 g、一個150 g?，F場還原配制過程，將天平擺到操作臺上，調好天平，取好砝碼，將配制剩余原料也全部擺到操作臺上，未丟棄的包裝也要核對。核對碳酸氫鈉時配制人員說一瓶500 g，用掉300 g，剩余小半瓶約200 g，藥檢人員仔細核對標簽后，再次讓稱量核對人員明確是這一瓶，得到確認后，藥檢人員指出問題就在這瓶，這是一瓶從外觀上、標簽和碳酸氫鈉都極為相似僅有半字之差的碳酸氫銨。二者的堿性不同符合含量測定結果，中間體氣味無法反應其中含有銨離子，苯酚氣味掩蓋少許氨味；其他組份也都含有，故鑒別都呈正反應。

3個制劑的不合格原因查出，利于采取相應的處理措施。

3 討論

藥品質量的好壞原輔料是基礎；嚴格的清場，嚴格的核對，規范的操作是保證；配制是關鍵；檢驗是最后的把關，發現異常，不能簡單的調整符合標準規定的結果，要查清原因再作相應的處理。標準規定的鑒別是針對已知成份的，藥典中規定的鑒別項下各組分見附錄Ⅲ的規定，未考慮制劑中混有的其他組分及復方制劑中各組分的互相干擾，故極易產生假的正反應，由于檢驗方法的局限性，有些成份一旦混入，現有檢查項目不能保證查出，容易造成質量安全隱患。如上海某大藥廠甲氨蝶呤注射液的教訓、齊齊哈爾第二制藥有限公司的“亮菌甲素注射液”事件。一些看似很低級的錯誤，最后釀成大事故，很多藥害事件追根究底都是由一個看似很小的環節出問題造成的。除了要加強管理，增強人員責任心外，還要不放過每一點異常情況，查清不合格的原因，現場還原法就是查清不合格原因的一個良好的方法。也是生產全過程質量控制的好辦法，現場還原時要注意真實地再現當時的配制場景，清場記錄、領料記錄、配制記錄等不能單純看記錄，要再現每一過程，查找蛛絲馬跡，查設備、記錄、操作過程相結合，確保每一批制劑的質量合格。

[1]國家藥典委員會編.中國藥典（二部）[S].北京：中國醫藥科技出版社，2011：附錄 99，1012.

[3]中華人民共和國衛生部藥政局.中國醫院制劑規范（西藥第2部） [S].北京：中國醫藥科技出版社， 1995： 25.

Scene deoxidation can be used to find out the cause of unqualified preparation

JIANG Hongliang
Xinyi People's Hospital of Jiangsu Province， Xinyi 221400,China

Objective The cause of the unqualified preparation can be found out by scene deoxidation.Methods Some examples can illustrate what good effect we get in finding out the cause of unqualified preparation by scene deoxidation.Results Preparation unqualified to identify the specific reasons Conclusion Scene deoxidation is a kind of good method in finding out the cause of unqualified preparation.

Preparation; Unqualified; Scene deoxidation

R917

C

2095-0616（2012）03-183-02

2011-12-12）