系統性紅斑狼瘡患者的藥學監護

喬愛卿，鮑仕慧，鄭 映，楊冰冰

(1.溫州醫學院附屬第二醫院藥劑科，浙江 溫州 325027;2.溫州醫學院仁濟學院，浙江 溫州 325027)

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是自身免疫介導的、以免疫性炎癥為突出表現的彌漫性結締組織病，是一種累及全身多個系統的慢性進行性、常以緩解和復發交替出現的自身免疫性疾病，目前尚無根治辦法，但恰當的治療可使大多數患者病情緩解[1]。SLE治療藥物大多有不良反應，使患者依從性降低，影響了治療效果。筆者結合對臨床門診和出院患者藥學監護實例，探討臨床藥師如何對SLE患者進行藥學監護，供參考。

1 SLE的臨床特點與常用藥物

鼻梁和雙顴頰部呈蝶形分布的紅斑是SLE的特征性改變，皮膚損害包括光敏感、脫發、手足掌面和甲周紅斑等，口或鼻黏膜潰瘍常見，對稱性多關節疼痛、腫脹，而發熱、疲乏是常見的全身癥狀。重要臟器累及的表現主要有狼瘡腎炎，神經精神狼瘡，血液系統表現，心臟、肺部表現，消化系統表現等。

目前最常用的藥物仍為腎上腺皮質激素(糖皮質激素)、免疫抑制劑，其次是非甾體抗炎藥(NSAIDs)及抗瘧藥。免疫球蛋白及生物制劑的運用仍處于研制和探索階段。臨床多根據SLE患者的癥狀有選擇地應用一些對癥治療藥物。

糖皮質激素:是最強力的非特異性抗炎劑，是迄今治療SLE最常用、最主要的藥物。它能抑制多核細胞向炎癥部位移動、集結，抑制多核和單核細胞的吞噬功能及各種酶的釋放;具有抗增殖及免疫抑制作用。臨床使用常選用短效類的糖皮質激素，如強的松(潑尼松)或甲基強的松龍。在控制病情后應逐漸減量，直至達到控制病情的最小劑量，以避免長期大量使用產生的嚴重不良反應。

免疫抑制劑:并非治療SLE的首選藥物，多用于單獨或長期使用糖皮質激素達不到治療效果時。常用的免疫抑制劑有環磷酰胺(CTX)、硫唑嘌呤(AI)、甲氨蝶呤(MTX)、環孢素(CSA)、霉酚酸酯(MMF)、來氟米特等。免疫抑制劑的使用可加強激素的療效，幫助激素減量。免疫抑制劑治療SLE的療效一直是臨床有爭議的話題，值得深入探討。

NSAIDs、抗瘧藥等:NSAIDs主要通過抑制體內環氧化酶(前列腺素合成酶)減少前列腺素的合成，使炎性介質減少，減輕發熱、疼痛等癥狀。抗瘧藥用于治療SLE的作用機制不明，對SLE的皮膚損害、光敏性皮炎、關節損害療效顯著，常用的有氯喹和羥氯喹，起效較慢，有一定的毒副作用。

2 各型SLE的藥物治療及藥學監護

2.1 輕型

輕型SLE患者雖有疾病活動，但癥狀輕微，僅表現光過敏、皮疹、關節炎或輕度漿膜炎，而無明顯內臟損害。藥物治療包括NSAIDs、抗瘧藥、沙利度胺，可短期局部應用激素治療皮疹，小劑量激素(潑尼松≤10 mg/d)有助于控制病情，必要時可用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等免疫抑制劑。可用塞來昔布(西樂葆)100 mg每日2次口服，控制關節炎癥狀;羥氯喹200 mg每日1～2次口服，控制皮疹和減輕光過敏。

藥學監護:NSAIDs可用于控制關節炎，應注意消化道潰瘍、出血以及腎和肝功能等方面的不良反應。羥氯喹可控制皮疹，減輕光敏感，主要不良反應是眼底病變。用藥超過6個月者，應每半年檢查眼底，有心動過緩或有傳導阻滯者禁用抗瘧藥。沙利度胺對抗瘧藥不敏感的頑固性皮損可選擇，但1年內有生育意向的患者忌用。局部應用激素時，臉部應盡量避免使用強效激素類外用藥，如果使用，不應超過1周。

監護病例1:某女性患者，28歲，門診診斷為SLE，用藥品種為強的松(潑尼松)、羥氯喹、膜固思達片(瑞巴派特片)。其中強的松和羥氯喹為治療SLE的基礎藥物，耐信片和膜固思達片為胃黏膜保護藥，可預防激素所致胃黏膜損害。羥氯喹的明顯不良反應是視力損傷，應告知患者隔3個月復查視力。激素在控制病情后應遵醫囑逐漸減量，直至達到控制病情的最小劑量，以避免長期大量使用所產生的嚴重不良反應。本例中含有可致胃損傷的藥物強的松，使用胃黏膜保護劑屬于合理用藥。本例監測時應注意及提醒患者各種藥物的服用時間及方法等。患者反饋服藥期間體重增加(向心性肥胖)，應告知這屬于服用糖皮質激素后產生的不良反應，停藥后可恢復，并提醒患者加強鍛煉及調整飲食等。

2.2 中度活動型

個體化糖皮質激素治療是必要的，通常應用潑尼松需要聯用其他免疫抑制劑，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤。

藥學監護:甲氨蝶呤主要用于關節炎、肌炎、漿膜炎和皮膚損害為主的SLE，不良反應有胃腸道反應、口腔黏膜糜爛、肝功能損害、骨髓抑制，偶見肺炎和肺纖維化。應用環磷酰胺時，應提醒患者大量飲水，以防止出血性膀胱炎。硫唑嘌呤不良反應包括骨髓抑制、胃腸道反應、肝功能損害等。少數對硫唑嘌呤極敏感者短期用藥就可出現嚴重脫發和造血危象，引起嚴重粒細胞和血小板缺乏癥，輕者停藥后血象多在2～3周內恢復正常，重者則需按粒細胞缺乏或急性再生障礙性貧血處理，且以后不宜再用。

監護病例2:某女性患者，26歲，曾因SLE入院治療，用帕夫林、羥氯喹抗免疫，強的松片、甲氨蝶呤免疫抑制，莫比可止痛，雷尼替丁保胃等治療。監護期間肝功能指標發現丙氨酸氨基轉移酶為157 U/L，天門冬酸氨基轉移酶為173 U/L，肝功能受影響，懷疑服用甲氨蝶呤所致可能性最大。故建議臨床加易善復進行保肝治療，并把甲氨蝶呤用藥頻次由每周2次改為每周1次。臨床采納后經治療使其丙氨酸氨基轉移酶降為13 U/L，天門冬酸氨基轉移酶降為17 U/L，但由甲氨蝶呤長期口服導致的肝細胞壞死以及肝纖維化等應繼續監測。

監護病例3:某女性患者，23歲，曾因SLE、狼瘡性腎炎入院治療，用強的松、羥氯喹、硫唑嘌呤，潘妥洛克制酸，硫糖鋁護胃，鈣爾奇D片補鈣，洛丁新降尿蛋白(延緩腎功能惡化)。監護期間發現紅細胞計數為2.13×1012/L，血紅蛋白為81 g/L，出現貧血癥狀，疑為硫唑嘌呤引起的骨髓抑制，臨床予以蔗糖鐵糾正貧血，以及復合維生素B、維生素B2對癥治療后，紅細胞計數上升到3.77×1012/L，血紅蛋白上升到92 g/L，紅細胞已基本正常，但血紅蛋白仍偏低。建議減少硫唑嘌呤使用劑量，臨床醫生采納后使血紅蛋白繼續有所上升，直至恢復正常。

監護病例4:某女性患者，32歲，發病6年，診斷為SLE及腎炎，用甲基強的松龍、羥氯喹、帕夫林抗免疫和減輕炎癥反應，膜固思達片(瑞巴派特片)、鈣爾奇D片、補達秀片、施慧達片(苯磺酸左旋氨氯地平片)、拜阿司匹林片。其中鈣爾奇D片為防治激素所致的骨質丟失，補達秀片為防治長期使用激素造成的血鉀丟失，施慧達片為治療SLE引起繼發性腎性高血壓，拜阿司匹林片抑制血小板聚集、預防血栓形成。補達秀為暫時補鉀，不應常規長期服用，應監測血鉀水平;施慧達片在本例中為繼發性腎性高血壓治療藥物，應嚴密監測血壓，定期復查，遵醫囑停藥。

2.3 重型

重型SLE的臨床表現十分復雜，可表現為腎臟、神經系統、血液系統、心血管系統、肺及肝臟的嚴重損害。重癥SLE的治療目的在于迅速控制臨床癥狀，阻止或逆轉臟器的損害，使病情穩定。主要用藥是糖皮質激素和免疫抑制劑，用藥時間宜長，一般需半年至1年的時間。治療主要分兩個階段，即誘導緩解和鞏固治療。誘導緩解目的在于迅速控制病情，阻止或逆轉內臟損害，力求疾病完全緩解，但應注意過分免疫抑制誘發的并發癥，尤其是感染。常用藥物包括糖皮質激素、環磷酰胺、環孢素。

糖皮質激素:通常重型SLE的激素病情穩定后2周或療程8周內，開始以每1～2周減10%的速度緩慢減量，潑尼松維持治療的劑量盡量低于10 mg，加免疫抑制劑如環磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等聯合應用，以便更快地緩解病情、鞏固治療，并避免長期使用較大劑量激素導致的嚴重不良反應。SLE的激素療程較漫長，應注意保護下丘腦－垂體－腎上腺軸，避免使用對該軸影響較大的地塞米松等長效和超長效激素。激素的不良反應除感染外，還包括高血壓、高血糖、高血脂、低鉀血癥、骨質疏松、無菌性骨壞死、白內障、體質量增加、水鈉潴留等。要提醒患者積極補充鈣劑和維生素D制劑，監測血壓、血糖、電解質，警惕感染發生。SLE患者多為年輕女性，長期用糖皮質激素可出現多毛、滿月臉、肥胖以及月經紊亂等。因部分患者出院后不愿繼續服藥，應特別交待用藥注意事項，囑患者必須遵醫囑按時按量服藥，如需增減劑量必須在醫生指導下進行;糖皮質激素不能突然停用，否則會出現戒斷綜合征而加重病情。在用糖皮質激素期間，積極預防感染，尤其是口腔黏膜、呼吸道、泌尿道感染，保持口腔衛生，早晚刷牙，餐后漱口，女患者每晚清洗會陰部。教會患者觀察大便的顏色及胃腸道癥狀，早期發現消化道出血和潰瘍，必要時服用胃黏膜保護劑。定期復查血、尿常規，血糖及腎功能，以便調整藥物劑量、服藥時間等。

環磷酰胺:目前普遍采用的標準環磷酰胺沖擊療法是每3～4周1次，由于各人對環磷酰胺的敏感性存在個體差異，年齡、病情、病程和體質使其對藥物的耐受性有區別，所以治療時應根據患者的具體情況，掌握好劑量、沖擊間隔期和療程，既要達到療效，又要避免不良反應。常見的不良反應包括胃腸道反應、脫發、肝功能損害等，其主要不良反應是出血性膀胱炎，在治療期間應做好充分的水化。白細胞計數對指導環磷酰胺治療有重要意義，治療中應注意避免導致白細胞過低，一般要求白細胞低谷不低于3×109/L。環磷酰胺沖擊治療對白細胞影響有一定規律，1次大劑量環磷酰胺進入體內，第3天左右白細胞開始下降，21 d左右恢復正常。對于間隔期少于3周者，應更密切注意血象監測。大劑量沖擊前需查血常規。

環孢素:用藥期間注意肝、腎功能及高血壓、高尿酸血癥、高血鉀等，有條件者應測血藥濃度，調整劑量，血肌酐較用藥前升高30%時需要減藥或停藥。環孢素的總體療效不如環磷酰胺沖擊療法，對血液系統累及的治療有其優勢。

監護病例5:某女性患者，21歲，SLE及狼瘡性腎炎。用甲強龍片激素治療，甲氨蝶呤，驍悉，硫糖鋁護胃，患者由于繼發性高血壓(174/110 mmHg)，予以施慧達、陪他樂克片、可樂定片、絡活喜降壓后，監護期間發現患者主訴乏力及頭暈明顯，監測患者的血壓已下降到110/50 mmHg，系為多種降壓藥物聯合使用作用增強所引起的低血壓及心動過緩等。藥師建議減少陪他樂克片的使用劑量，暫停可樂定片。臨床醫生部分采納藥師意見，即同時減少陪他樂克片和可樂定片的使用劑量，原因是可樂定劑量已經很小且作用獨特(中樞性)，經調整后患者不適癥狀有所緩解。

3 SLE患者妊娠生育

SLE好發于育齡婦女。除SLE患者重度病情活動外，SLE不影響生育能力，但可增加自然流產、早產、胎兒發育不良、胎死宮內、宮內窘迫等風險，且妊娠易使SLE病情加重，易發生妊高征等各種妊娠并發癥[2]。大多數SLE患者在疾病控制后，可以安全地妊娠生育。一般來說，在無重要臟器損害、病情穩定1年或1年以上，細胞毒免疫抑制劑(環磷酰胺、甲氨蝶呤等)停藥半年，激素僅用小劑量維持(≤10 mg/d)時方可懷孕。出現病情活動時，還可以根據病情需要加大激素劑量。潑尼松龍經過胎盤時被滅活，地塞米松和倍他米松可以通過胎盤屏障，影響胎兒，故不宜選用。但在妊娠后期促胎肺成熟時可選用地塞米松。妊娠前3個月至妊娠期應用環磷酰胺、甲氨蝶呤等免疫抑制劑，可影響胎兒生長發育導致畸胎。潑尼松、甲基潑尼松龍能被胎盤中含有的11－β去氫酶氧化為11－β酮形式，在胎兒臍血中的濃度僅是母血濃度的1/8～1/10。FDA分類將其定為B類，無致畸作用。副作用主要為影響胎兒的發育，但潑尼松劑量低于15～30 mg/d是安全的。而地塞米松等長效糖皮質激素制劑，在動物試驗中已發現可對胎兒的腦發育造成不良影響，故不建議孕期使用。但對于有嚴重病情活動及重大臟器損傷者，可考慮大劑量激素治療并擇期終止妊娠。免疫抑制劑如環磷酰胺、甲氨蝶呤、環孢素、來氟米特等藥物因可能造成胎兒生長發育的遲緩、畸形、死產、早產、流產，故在SLE合并妊娠的患者治療中明確禁用。

監護病例6:某女性患者，25歲，診斷為SLE，發病2年。現用強的松、羥氯喹、甲氨蝶呤，潘妥洛克制酸，硫糖鋁護胃。監護中該患者表示將準備懷孕，雖該患者無重要臟器損害，且現病情穩定半年，但基于細胞毒免疫抑制劑(環磷酰胺)正在使用，建議暫時不要計劃懷孕，否則可能有畸胎、早產等不良后果，病患采納意見。

4 健康宣教

SLE患者經治療緩解后，部分患者認為不必再作鞏固治療;有些怕糖皮質激素的副作用，不能堅持治療。這需要反復向患者及家屬宣傳該病的治療原則，對SLE的緩解期要有正確的認識。一方面確信癥狀已緩解，另一方面懂得繼續緩解還必須在醫護人員指導下堅持治療，以鞏固療效。特別是服用糖皮質激素應按醫囑服藥，切不可擅自加量、減量甚至停藥。一些病情緩解后再復發的患者，其“心理性癥狀”加重，如精神萎糜、頭昏、食欲不振等，針對不良心理狀態，應給予誠摯的安撫和勸解，鼓勵其繼續接受治療，爭取再次緩解。對有些反復發作、療效欠佳的患者，其臨床癥狀多，治療十分困難，也應盡力鼓勵其積極治療、增強戰勝疾病的信心。應告知生活注意規律，保持樂觀情緒和正常心態，避免過度勞累及曝曬。

監護病例7:某女性患者，19歲，未婚，門診診斷為SLE。用西樂葆膠囊控制關節炎癥狀，強的松片小劑量激素維持治療，膜固思達片和金奧康預防激素所致胃黏膜損害，鈣爾奇D片防治激素所致骨質丟失。監護期間發現患者用藥依從性差，如忘服或漏服，及偶爾空腹服用強的松片，故在監護期間更注重加強患者對SLE疾病的正確認識以及規律服藥的重要性，結果患者提高了認識，依從性也更高了。

藥師參與臨床、治療藥物監測和藥物信息咨詢，可保證患者用藥合理、安全和有效。藥師參與到臨床，可直接與患者建立聯系，直接參與制訂藥物治療方案，提高患者用藥依從性。

[1]張乃崢.臨床風濕病學[M].上海:上海科學技術出版社，1999:172－174.

[2]楊艷梅，馬文芳.妊娠并發SLE的護理對策[J].齊齊哈爾醫學院學報，2006，27(8):1 014 －1 015.