低濃度等滲肝素鈉注射液國內(nèi)外研發(fā)進(jìn)展

吳素琴 隋錫武 張鉑鈞 范克 趙振祥

低濃度等滲肝素鈉注射液國內(nèi)外研發(fā)進(jìn)展

吳素琴 隋錫武 張鉑鈞 范克 趙振祥

國內(nèi)自2006年開始研發(fā)低濃度等滲的肝素鈉注射液，以解決傳統(tǒng)靜脈留置針封管方法存在的缺陷。但由于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制較復(fù)雜以及國際環(huán)境因素的影響等原因，一直未能獲準(zhǔn)上市。與此同時，美國的HOSPIRA等制藥公司也在開發(fā)同類產(chǎn)品，并于2009年獲準(zhǔn)在美國上市。國內(nèi)的萊陽生化制藥廠申報的該品種(楓管葉R)有望于近期通過國家食品藥品監(jiān)督管理局的審評，在國內(nèi)獲準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。本文就國內(nèi)外低濃度等滲肝素鈉注射液研發(fā)的背景、進(jìn)度和關(guān)鍵的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)問題等進(jìn)行詳細(xì)的介紹。

靜脈留置針; 封管; 低濃度等滲肝素鈉注射液; 楓管葉; Heparin lock flush solution

低濃度等滲的肝素鈉溶液是靜脈留置針封管的首選，臨床上使用時一直是采用高濃度的肝素鈉注射液稀釋于0.9%氯化鈉注射液中配制而成。這種方法存在配制繁瑣、容易污染、質(zhì)量不穩(wěn)定、浪費(fèi)等諸多缺點(diǎn)。為避免這些缺點(diǎn)，國內(nèi)外均有廠家進(jìn)行可直接用于封管的低濃度等滲肝素鈉注射液的研發(fā)。2008年美國發(fā)生多起肝素鈉相關(guān)過敏反應(yīng)病例，被懷疑與肝素鈉原料中的雜質(zhì)有關(guān)，國內(nèi)外因此提高了肝素鈉的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這也增加了低濃度等滲肝素鈉注射液研發(fā)的難度。本文對國內(nèi)外低濃度等滲肝素鈉注射液研發(fā)的背景、進(jìn)度和關(guān)鍵的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)問題等進(jìn)行了詳細(xì)的介紹。

1 研發(fā)背景

國內(nèi)在生產(chǎn)或在研發(fā)的肝素類品種包括肝素鈉、低分子肝素鈉、達(dá)肝素鈉、伊諾肝素鈉、貝米肝素鈉、低分子肝素鈣等多個品種。當(dāng)用于靜脈留置針的封管時，是希望藥品發(fā)揮局部抗凝血作用，防止針頭堵塞形成血栓，而不希望其發(fā)揮全身作用。因此，盡管近年來低分子肝素鈉等新的肝素類的藥物廣泛應(yīng)用于臨床，普通的肝素鈉由于具備半衰期最短、安全性最好等特點(diǎn)，在體內(nèi)短時間內(nèi)可以被清除的普通的肝素鈉仍是靜脈留置針封管的首選藥物。

目前臨床上使用的肝素鈉封管液均為醫(yī)護(hù)人員臨用前配制，目前各個醫(yī)院配制的方法不一，有的配制成每毫升含20單位的溶液，有的則配制成每毫升含200單位的溶液，但綜合現(xiàn)有的所有相關(guān)文獻(xiàn)，以配制成每毫升含100單位的溶液效果最佳，使用最為普遍［1～8］。具體配制方法為采用2 ml∶12500單位將規(guī)格的肝素鈉注射液稀釋于250 ml的0.9%氯化鈉注射液中配制而成，每次封管使用2～5 ml。但這種封管方法存在配制繁瑣、容易污染、質(zhì)量不穩(wěn)定、浪費(fèi)等諸多缺點(diǎn)［7］。鑒于配制低濃度的肝素鈉封管液帶來的麻煩與不安全性，許多醫(yī)院的醫(yī)務(wù)工作人員都非常迫切地希望有一種能直接使用的肝素鈉封管液。

2 國內(nèi)研發(fā)情況

山東萊陽生化制藥廠于2006年開始研發(fā)低濃度等滲肝素鈉注射液(楓管葉R)，規(guī)格為5 ml∶500單位，擬主要應(yīng)用于臨床靜脈留置針的封管，也可用于兒童患者的全身用藥，應(yīng)為全球首家申報此規(guī)格的低濃度等滲肝素鈉注射液的生產(chǎn)廠家。

由于直接應(yīng)用于靜脈，本產(chǎn)品必須調(diào)至等滲以減少局部刺激性，因此加入了氯化鈉用以調(diào)節(jié)等滲。2008年，美國報道了部分患者使用肝素鈉后發(fā)生較為嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。這被懷疑與肝素鈉原料中的相關(guān)雜質(zhì)有關(guān)。在相關(guān)雜質(zhì)的檢測方法未制定出來之前，國家藥品審評中心暫停了肝素類所有產(chǎn)品的審評。恢復(fù)審評以后，為進(jìn)一步提高產(chǎn)品安全性，國家要求使用毛細(xì)管電泳法控制該產(chǎn)品中的多硫酸軟骨素。而應(yīng)用毛細(xì)管電泳法及高效液相色譜法進(jìn)行檢測時，本品中氯化鈉的存在會干擾檢測結(jié)果，因此增加了該產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定難度。中國藥典2010版頒布實(shí)施之后，又對該產(chǎn)品增加了硫酸皮膚素及其他雜質(zhì)的檢測，因此又進(jìn)一步增加了該產(chǎn)品的研發(fā)難度。

直到2011年底，該產(chǎn)品才通過國家藥品審評中心的專業(yè)技術(shù)審評，有望于2012年上半年獲準(zhǔn)上市。

3 國外研發(fā)情況

2006年國內(nèi)開始研究開發(fā)低濃度等滲肝素鈉注射液時，尚未見國外研究此項目的相關(guān)報道。但在2008年，美國Hospira制藥公司以及Baxter制藥廠推出了相關(guān)產(chǎn)品，制劑規(guī)格分別為5 ml∶500 單位、5 ml∶50 單位。其中5 ml∶50 單位的規(guī)格專用于嬰兒。與國內(nèi)對該產(chǎn)品的命名原則不同，美國將此產(chǎn)品命名為heparin lock flush solution或者Hep－Lock，或可直譯為肝素鈉血栓沖洗溶液。

盡管2008年在美國發(fā)生多起肝素鈉相關(guān)過敏反應(yīng)病例，以至于Baxter制藥公司對部分肝素產(chǎn)品進(jìn)行了召回，但召回產(chǎn)品中并不包括用于封管的Hep－Lock。FDA官員Sandra Kweder稱，未收到患者使用該產(chǎn)品后發(fā)生過敏反應(yīng)的報告。這也從另一個方面證明了低濃度等滲肝素鈉溶液用于封管的安全性令人滿意。

目前，我國將多硫酸軟骨素、硫酸皮膚素以及其他雜質(zhì)的檢測均已制定入肝素鈉原料藥及其制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，嚴(yán)格檢測控制雜質(zhì)的含量，必將使該產(chǎn)品的安全性進(jìn)一步得到保證。

［1］李娜．靜脈留置針的臨床應(yīng)用［J］．實(shí)用心腦肺血管病雜志，2006，14(4):289．

［2］鄧瓊．靜脈留置針應(yīng)用于老年患者的護(hù)理體會［J］．黔南民族醫(yī)專學(xué)報，2006，19(3):173 －174．

［3］仇志清．靜脈留置針的應(yīng)用及護(hù)理進(jìn)展［J］．解放軍護(hù)理雜志，2007，24(2):56．

［4］謝少清．靜脈留置針封管技術(shù)臨床研究進(jìn)展［J］．護(hù)理研究，2003，17(10):1128 －1129．

［5］丁榮娟．靜脈留置針的臨床應(yīng)用及體會［J］．Henan Joumal of Nervous Diseases，2002，5(5):82．

［6］吳淑芹．腦血栓患者應(yīng)用靜脈留置針過程中肝素液封管的最佳濃度探討［J］．山東醫(yī)藥，2007，47(5):60．

［7］鄭雯．肝素封管液致輸液反應(yīng)11例調(diào)查分析［J］．中國實(shí)用護(hù)理雜志，2005，21(7):58 －59．

［8］董瑩．外周靜脈留置針封管技術(shù)現(xiàn)狀［J］．中國實(shí)用護(hù)理雜志，2007，23(2):73 －74．

10.3969/j.issn.1674－4985.2012.02.104

274035山東省菏澤市中醫(yī)院(吳素琴);大連醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院(隋錫武);山東省蓬萊市北大高科華泰制藥有限公司(張鉑鈞);山東艾諾吉醫(yī)藥科技有限公司(范克);山東省萊陽生化制藥廠(趙振祥)

吳素琴

2011－11－22)

(本文編輯:陳丹云)