奧沙利鉑聯合卡培他濱治療晚期直腸癌的臨床觀察

孟憲祿 沈元方

結直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，其發病率呈上升趨勢，在西方居腫瘤死亡的第2位，我國腫瘤譜中結直腸癌排在胃癌、肝癌和肺癌的后面，位居第四位[1]，發病的上升速度已超過國際水平。直腸癌的治療以手術和化療為主，晚期復發轉移性結直腸癌患者的主要治療手段還是化療，一部分病例全身化療后可緩解，也有相當一部分患者化療后效果不佳。本文通過對2005年3月-2011年3月共23例經相關化療2周期以后評價療效為進展的直腸癌患者改用奧沙利鉑（L-OHP）聯合卡培他濱方案治療后的臨床資料及生存資料進行回顧性總結分析，旨在為此類患者尋求一種能夠改善其預后的有效治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全組直腸癌患者共23例，均經結腸鏡及病理組織學或術后病理證實為直腸腺癌，高分化6例，中分化9例，低分化8例，均可評價療效。所有患者均為醫保。男16例，女7例。年齡52~65歲，中位年齡57歲。均為復治病例，其中手術后19例，全部進行過相關化療超過2個周期,奧沙利鉑（L-OHP）+5-氟尿嘧啶（5-FU）6例，奧沙利鉑（L-OHP）+替加氟10例，導管介入化療5例，順鉑+5-氟尿嘧啶4例，治療后評價療效均為進展。肝轉移20例，同時性肝轉移3例，異時性肝轉移17例；單發肝轉移4例，多發肝轉移16例；累及單葉的2例，累計多葉的18例；腹盆腔淋巴結轉移3例。本次治療前查血常規、心電圖及腎功正常，肝功正常或輕度異常，KPS評為60~90分，均無化療禁忌證，預計生存≥3個月，均有增強CT可測量靶病灶。

1.2 給藥方法 奧沙利鉑（L-OHP） 130 mg/m2，靜脈滴注2 h，d1；卡培他濱1000 mg/m2，口服，2次/d，d1~14。每21天為一周期，所有患者均接受至少2個周期的化療。化療前給予格拉司瓊止吐，肝功異常者加用保肝藥物，應用奧沙利鉑時囑其戴手套避免接觸冷涼物體至少3 d。每2周期后評價療效，有效且無明顯毒副作用可繼續應用，根據經濟情況可用4個或6個周期。

1.3 入組條件 經手術聯合化療或單純化療后復發或進展者，KPS評分≥60分者，無化療禁忌證，接受奧沙利鉑聯合卡培他濱方案化療至少2周期可入組，本組患者均簽化療知情同意書。

1.4 觀察項目 每周期治療前查血常規、尿常規、糞常規、肝腎功、電解質、腫瘤標志物（CEA和AFP）以及腹盆腔CT。每化療2周期后均做詳細的體格檢查及與治療前相應的輔助檢查評價療效。

1.5 評價標準 臨床療效按照實體瘤近期客觀療效評定RECIST標準（1.0版）評價療效[1]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD）。以CR+PR計算有效率（RR），以CR+PR+SD計算臨床獲益率（CBR）。生存隨訪包括總生存期（OS）和1年生存率。

1.6 毒副作用 毒性評價按照美國NCI CTC2.0版的標準進行觀察和判斷，分為0~IV度。其中神經不良反應按Sanofi.synthelabo公司腫瘤中心奧沙利鉑專用感覺神經毒性分級標準評定，分為0~Ⅲ度。

1.7 統計學處理 采用SPSS 13.0統計軟件處理，生存隨訪資料處理采用Kaplan-Meier法，計數資料用字2檢驗比較不同因素在有效率方面的差異。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效 23例均可評價療效，全組CR 4例，PR 11例，SD 5例，PD 3例，有效率（RR）為65.21%（15/23）；男性和女性有效率分別為62.5%（10/16）和71.42%（5/7），男女性別在有效率方面差異無統計學意義（P>0.05）。腫瘤中位進展時間為8.2個月。

2.2 生存質量改善情況 隨訪時間截止2011年3月31日。臨床獲益率為86.96%（20/23），23例患者治療2個周期后，8例伴有疼痛者完全緩解5例，治療前KPS評分總分是1610，治療后KPS評分總分是1955，治療前后生存質量差異有統計學意義（P<0.05）。全組23例均獲隨訪，死亡病例4例死于頑固性腹水。男性和女性總生存期分別為13.8個月和12.6個月，1年生存率分別為56.25%（9/16）和57.14%（4/7），差異均無統計學意義（P>0.05）。

2.3 毒性反應 治療2療程后主要毒副反應為手足綜合征Ⅰ度2例，Ⅱ度1例；神經毒性8例；骨髓抑制I度5例，Ⅱ度3例，Ⅲ度1例；黏膜炎4例及腹瀉5例。經支持對癥治療均能緩解。

3 討論

直腸癌的治療以手術、化療為主。由于個體差異及化療藥耐藥性的存在一部分患者在經過多次化療后出現了進展，預后差。多數患者在就診或多次應用不同化療方案后出現一處或多處轉移，并以肝轉移多見。而化學治療仍是晚期直腸癌的主要手段，5-FU是唯一對晚期結直腸癌有效的藥物，但臨床獲益不大。靶向治療雖然在臨床上取得了較好療效，但由于價格昂貴及藥品稀缺尚難在臨床上廣泛應用。經過近幾十年的努力，許多5-氟尿嘧啶的衍生物不斷面世，與鉑類藥物聯合組成不同的化療方案在晚期直腸癌的治療方面取得了明顯療效。

近年來奧沙利鉑、卡培他濱、替加氟以及S-1等新藥的出現給晚期直腸癌患者帶來了希望。以5-FU為主的化療是直腸癌的首選化療方案，L-OHP是近年來涌現的對結直腸癌非常有效化療新藥之一，大量循證證據證明，L-OHP聯合5-FU/LV已成為直腸癌治療最常見的一線化療方案[2]。實驗研究證實[3]，兩者有顯著的協同作用。

奧沙利鉑是對結直腸癌公認有效的藥物，常與其它有效藥物組成聯合方案用于治療晚期結直腸癌。奧沙利鉑屬于第三代鉑類化合物，含有一個1，2-二氨環己烷基團（DACH），奧沙利鉑活化后DACH環和鉑與腫瘤細胞的DNA形成鉑-DNA復合體，從而阻止DNA復制和轉錄，導致細胞周期非特異性死亡[4]。卡培他濱是一種新型氟尿嘧啶類藥物，口服后在胃腸道快速吸收。通過主要存在于腫瘤中的胞嘧啶脫氨酶轉化為對腫瘤有活性的5-FU，使得腫瘤部位的藥物濃度較高，而其他部位的藥物濃度較低，卡培他濱比5-FU靜脈給藥更有效[5]。研究報告[6]，對于PS評分較低的患者，單藥卡培他濱三線治療伊立替康、奧沙利鉑、5-FU治療失敗的結直腸癌患者，TTP為4個月，OS為6個月左右。回顧性分析顯示[7]，一線治療失敗后繼續二線以上治療的患者有較長的生存期，一線化療失敗后約50%~68%的患者選擇進一步化療，為避免耐藥出現，二線化療時盡量選擇之前未用過的藥物，是制定治療方案的原則之一。

筆者選用奧沙利鉑聯合卡培他濱治療直腸癌一線化療失敗的患者，是利用了卡培他濱是5-FU的衍生物并具有比其更優越的特性。該方案有效率（RR）為65.21%，結果分析患者的有效率和生存期與性別及轉移部位差異均無統計學意義（P>0.05）。患者以口服化療藥物為主，縮短了靜脈用藥和住院時間，有較多的活動空間，這樣不僅減少了靜脈炎的發生率而且減輕患者的經濟負擔。一線化療失敗的患者也樂于接受該方案。

該方案臨床耐受良好，最常見的毒副作用為遇冷敏感的肢（趾）端感覺異常以及其他蓄積性外周感覺神經異常表現、骨髓抑制、手足綜合征、腹瀉、口腔炎。無腎臟、心臟和耳毒性表現。本研究顯示，戴手套及避免接觸冷涼物體可減少神經毒性的發生。

奧沙利鉑聯合卡培他濱治療晚期直腸癌療效顯著，耐受性好，患者依從性較好，生活質量明顯改善，效價比較高，值得臨床推廣。如果藥品價格下降后亦可在農合患者中進一步探討。

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