中西醫結合治療原發性血小板增多癥22例

潘 銘，王 燕，侯曉琴，吳 慶，王志冰，朱 涵，李成彪，顧剛壽，黃建霞

(武威市人民醫院血液科，甘肅武威 733000)

中西醫結合治療原發性血小板增多癥22例

潘 銘，王 燕，侯曉琴，吳 慶，王志冰，朱 涵，李成彪，顧剛壽，黃建霞

(武威市人民醫院血液科，甘肅武威 733000)

目的：觀察中西醫結合治療原發性血小板增多癥(ET)的臨床療效。方法：將22例本科室住院的ET患者根據臨床表現辨證分為氣滯血瘀、肝脾血瘀、氣虛血瘀、陰虛血瘀和血熱妄行5型分別論治，并配合西醫化療、α－干擾素、抗血小板聚集及血小板單采術等治療，以15 d為1個療程，間隔2～4周再行下一個療程，共治療2個療程。結果：緩解16例，進步5例，死亡1例，有效率占95.45%。結論：中西醫結合治療原發性血小板增多癥，取長補短，相得益彰，能夠預防和治療并發癥，減少骨髓纖維組織增生，阻止ET向真性紅細胞增多癥、骨髓增生異常綜合征、骨髓纖維化及急性髓系白血病方面轉化。

原發性血小板增多癥/中西醫結合療法;骨髓增殖性疾病/中西醫結合療法;活血化瘀

原發性血小板增多癥(essential thrombocythemia，ET)是一種以骨髓巨核細胞持續增生和血小板增多為特征的慢性骨髓增殖性疾病(CMPD)，屬于髓系克隆性疾病。該病患者除有血小板(PLT)計數超過600×109L－1(有些標準定為1000×109L－1)外，還表現為骨髓巨核細胞高度增生、脾臟明顯增大和臨床出血或血栓形成［1］。由于約2/3 ET患者初次診斷時并無明顯癥狀［1］，故漏診率高，若延誤治療，可出現各種變癥，影響患者的生存質量，甚至危及生命。2009年1月—2012年4月，筆者采用中西醫結合治療ET 22例，總結報道如下。

1 臨床資料

22例均為本科室住院的ET患者，其中男13例，女9例;年齡15～72歲;病程3個月～7 a;合并腦血栓形成及腦梗死4例，冠心病6例，出血2例，下肢動靜脈血栓形成與紅斑性肢痛病2例，無癥狀8例;低危8例，高危11例，中危3例。所有病例均經實驗室檢查，提示外周血 PLT(450～2075)×109L－1，WBC(9.8 ～30.2) ×109L－1，中性粒細胞堿性磷酸酶(NAP)活性增高;血液流變學檢查提示血液黏稠度明顯增高;骨髓呈現增生，主要以巨核細胞系增多為特征，伴有巨大巨核細胞增加，多為成熟型。

2 病例選擇標準

2.1 西醫診斷標準

按照2008年世界衛生組織制訂的原發性血小板增多癥的診斷標準［2－3］：①血小板計數持續 ＞450×109L－1;②骨髓活組織檢查提示主要為巨核系增生，且以成熟的大巨核細胞數量的增加為主，無明顯粒系或紅系增生;③排除慢性粒細胞白血病、真性紅細胞增多癥、原發性骨髓纖維化、骨髓增生異常綜合征或其他骨髓增殖性疾病;④有JAK2/V617F基因或其他克隆標記的表達，或無反應性血小板增多的證據。

ET危險度分級按照文獻［4］分級標準。低危：年齡＜60歲，無血栓栓塞史，血小板計數＜1500×109L－1，且無心血管疾病的高險因素(如吸煙、高脂血癥等)。高危：年齡≥60歲，或有血栓栓塞史。中危：介于低危、高危標準之間。

2.2 中醫辨證標準

根據臨床表現將ET辨證分為以下5型。

①氣滯血瘀型。癥見：頭脹頭昏，頸項拘束不舒，胸脅痞悶不適或隱隱作痛、常欲搗其胸上，呃逆噯氣，面色紫暗，口唇、爪甲青紫，婦女可見閉經或痛經、經色紫暗并有血塊，舌質紫暗或有瘀點、瘀斑，脈弦數或澀。

②肝脾血瘀型。癥見：腹脹且腹部有包塊，肝脾腫大明顯、大如盤、邊如旋杯，局部不痛，或隱痛、劇痛，舌質淡紫或有瘀點、瘀斑，脈沉澀或弦緊。

③氣虛血瘀型。癥見：頭昏頭暈，氣短懶言，體倦乏力，胸悶心悸，手足麻木、疼痛、發紺、潰爛甚至壞疽，面色白或暗紅，老年患者或見口眼歪斜、半身不遂，舌質淡或見瘀點、瘀斑，苔薄白，脈虛大無力或沉細澀。

④陰虛血瘀型。癥見：低熱虛煩，手足心熱，或午后潮熱，口燥咽干，顴紅耳赤，腰膝酸軟，心煩心悸，夜寐不寧，多夢健忘，兼見血瘀證候，舌紅或紅絳，見瘀點或瘀斑，苔少而干，脈細澀或兼數。

⑤血熱妄行型。癥見：發熱或熱后出血明顯、量多、色鮮紅，肌衄發斑，齒鼻衄血，尿血，便血，或經血不斷，口渴多飲，或口渴不欲飲，汗出量多，尿赤便干，舌質紅，苔黃燥，或舌紅苔少，脈數有力。

3 治療方法

采用中西醫結合治療，以15 d為1個療程，間隔2～4周再行下一個療程，共治療2個療程。

3.1 中醫治療

①氣滯血瘀型。治宜理氣活血，化瘀解毒。方用血府逐瘀湯加味，藥物組成：當歸30 g，川芎10 g，桃仁 10 g，紅花 8 g，赤芍10 g，枳殼10 g，柴胡10 g，生地黃 15 g，桔梗10 g，川牛膝 10 g，瓜蔞皮 15 g，薤白10 g，天臺烏藥 10 g，雞血藤 15 g，桂枝 5 g，甘草6 g，白花蛇舌草15 g，半枝蓮 15 g，土茯苓 15 g，苦參15 g，山慈菇15 g。

②肝脾血瘀型。治宜活血化瘀，軟堅散結。方用平肝消瘕飲加味，藥物組成：當歸15 g，白芍15 g，柴胡 10 g，茯苓 10 g，白術 10 g，生姜 3 g，薄荷 6 g，甘草 6 g，郁金15 g，厚樸10 g，玄參15 g，牡蠣30 g，鱉甲15 g(先煎)，山楂10 g，半夏10 g，枳殼10 g，丹參18 g，白花蛇舌草15 g，半枝蓮15 g，土茯苓10 g，三棱8 g，莪術8 g，全蝎3 g(沖服)，地龍10 g。

③氣虛血瘀型。治宜補氣活血，化瘀通絡。方用補陽還五湯加味，藥物組成：黃芪60～120 g，黨參18 g，白術10 g，赤芍10 g，川芎10 g，當歸30 g，地龍10 g，桃仁 10 g，紅花 6 g，路路通 15 g，雞血藤 15 g，羌活 10 g，細辛 3 g，丹參30 g，桑葉10 g，菊花10 g，桂枝6 g，豨薟草15 g，水蛭15 g。

④陰虛血瘀型。治宜滋陰清熱，活血化瘀。方用知柏地黃湯合桃紅四物湯加味，藥物組成：知母15 g，黃柏10 g，熟地黃20 g，山藥20 g，山茱萸10 g，茯苓 10 g，澤瀉 10 g，牡丹皮 8 g，青蒿 15 g，當歸15 g，赤芍 10 g，川芎 10 g，桃仁 10 g，紅花 6 g，生地黃30 g，地骨皮15 g，銀柴胡10 g，鱉甲10 g(先煎)，丹參18 g，水蛭10 g。

⑤血熱妄行型。治宜清熱瀉火，涼血止血。方用犀角地黃湯合黃連解毒湯加味，藥物組成：水牛角30～60 g(先煎)，生地黃 30 g，赤芍 10 g，牡丹皮15 g，黃連 6 g，黃芩 15 g，黃柏 10 g，梔子 10 g，龍膽草 12 g，玄參 15 g，白術 10 g，黃芪 24 g，紫草 10 g，大、小薊各10 g，茜草炭15 g，白茅根15 g，側柏葉15 g，仙鶴草 24 g，甘草 6 g。

上述中藥每日1劑，以清水、文火煎，分2次溫服。

3.2 西醫治療

①化療：給予高三山尖杉酯堿注射液(由杭州民生藥業有限公司生產，批號1111019)每日2 mg，靜脈滴注，每日1次，連用1～15天，間隔2～4周，再行下1個療程;或羥基脲片(由山西順天制藥有限公司生產，批號110901)每日15 mg/kg;或白消安片(由北京雙鶴藥業股份有限公司生產，批號111459)每日4～8 mg;或美法侖片(由英國葛蘭素史克公司生產，900820)每日4～8 mg，分2～3次口服。②重組人干擾素α1b注射液(由北京三元基因有限公司生產，批號 20110741)每日30～50 mg，每周3次，肌肉注射。③抗血小板聚集：香丹注射液(由吉林省集安益盛藥業有限公司生產，批號12011410)每日40 mL，靜脈滴注，每日1次;阿司匹林片(由華東醫藥西安博華制藥有限公司生產，批號1111042)每日25～50 mg，每日3次，口服;注射用泮托拉唑鈉(由湖北荷善藥業有限公司生產，批號20100801)每次40～80 mg，靜脈滴注，每日1次;碳酸氫鈉片(由上海玉瑞生物科技安陽藥業有限公司生產，批號111201)每次1.0 g，每日3次，口服。④血小板單采術：用于急性胃腸道出血的老年患者，分娩前、手術前準備，以及骨髓抑制藥不能奏效時;每次循環血量約為患者的1.5倍血容量。

4 療效判定標準

參照《血液病診斷及療效標準》［5］。緩解：臨床癥狀、血常規、骨髓象均恢復正常。進步：血小板計數下降至治療前的50%以下，其他異常表現相應減輕。無效：達不到進步標準或死亡。

5 結果

緩解16例，進步 5例，死亡 1例，有效率占95.45%。

6 討論

ET是骨髓增殖性腫瘤的一種，其特征是PLT水平顯著持續性增多而功能異常。該病發病率為0.59～2.53/10萬［1］，近年來文獻報道ET的發病率有增加趨勢，從本科室收治情況看，ET發病率同其他血液腫瘤一樣有明顯增高的趨勢。該病好發于中老年人群，年齡一般為50～60歲，年輕患者也不少見。多數報道顯示，ET的男女發病率無明顯區別;亦有報道顯示，在30歲左右的女性中存在第2個發病高峰，使女性發病者多于男性(1.3∶1);偶有兒童ET的病例報道。該病一般無遺傳傾向［1］。由于ET發病較隱匿，進展緩慢，絕大部分ET患者可能無任何自覺臨床癥狀，僅在并發血栓形成、脾大或血細胞計數時偶然發現，因此容易漏診。大多ET患者僅有頭昏、乏力等非特異癥狀，而該病的主要臨床表現為反復血栓形成及出血。血栓的發生常見于老年患者，動脈血栓較為常見，多見于腦動脈栓塞，導致患者出現短暫性腦缺血發作、頭昏、頭痛、記憶力減退、失眠等癥狀;其次為肢體血管栓塞，引起手足麻木、疼痛、發紺、潰爛甚至壞疽。JAK2(V617F)基因突變成為ET診斷中的一項重要指標。JAK2(V617F)基因突變雖見于90%的真性紅細胞增多癥(PV)患者［6］，但有資料顯示，AS-PCR檢測 ET患者 JAK2(V617F)點突變陽性率為41%，JAK2(V617F)點突變陽性的ET患者初診時BM紅系增生明顯活躍［7］。該指標使得ET的診斷更具針對性，而不單純為排除性診斷。JAK2基因V617F突變的發現對促進新的靶向藥物的研制也具有重大意義，為ET的治療帶來了新希望［7］。ET患者總體預后良好，尤其年輕無血栓及出血史者的壽命與健康人群無明顯差異。有反復血栓及出血的老年患者應積極治療，一般預后較差，長期隨訪發現ET可向PV、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓纖維化(MF)及急性髓系白血病(AML)轉歸［1］。

ET屬中醫學“血證”“癥瘕”“積聚”“脈痹”“流注”等范疇［8］。中醫學認為，稟賦特異、先天不足、后天失養為該病的主要病因，外感六淫、內傷七情、勞倦過度均為誘因，病位在腎，脾氣虧虛、肝腎陰虛、氣滯血瘀、脈絡瘀滯為主要病機［8］。氣滯血瘀或腎陰不足，陰虛陽亢，骨髓增殖功能偏勝，血小板過度增殖，可導致血行不暢，瘀血內結，新血不生，根據血瘀部位的不同形成癥積、頭暈、胸悶、脈痹等血瘀證候;氣虛血運無力，瘀阻脈絡，流行不暢，血不循經，或陰虛火旺，燔灼津液，迫血妄行，均可見諸般出血表現。

筆者根據臨床經驗認為，對于ET的治療應注意以下4點。①重視病癥，臨床避免漏診誤診。ET患者典型的臨床表現為血栓形成和出血傾向，但約20%的患者，尤其是較年輕者，發病時往往無癥狀，偶爾發現PLT增多或脾臟腫大而被確診。故臨證時應重視門診患者的體格檢查與血常規篩查工作，避免漏診，做到早診斷、早治療;同時要盡量做到專科化診斷，臨床需與由感染、脾切除術后、惡性腫瘤、創傷、非感染性炎癥、溶血性貧血、急性失血、腎臟疾病等引起的繼發性或反應性PLT增多癥(SET)，以及由PV、MF、慢性髓細胞白血病(CML)等CMPD伴發的PLT增多癥相鑒別。骨髓細胞形態學檢查、pH染色體、bcr/abl融合基因、JAK2(V617F)突變基因測定在這些疾病的鑒別診斷方面有非常重要的價值。減低誤診率，及時、準確、規范治療是提高ET患者生存質量與挽救生命之關鍵。②重視病機，活血化瘀貫穿始終。ET的四診表現每見瘀血，故以活血化瘀為治療大法，在不同的階段、不同的證型隨著不同的表現靈活運用疏肝理氣活血、健脾補氣活血、清熱解毒活血、滋補肝腎活血、軟堅散結活血等方法。筆者臨證治療該病常用血府逐瘀湯加味方、平肝消瘕飲加味方、補陽還五湯湯加味方、桃紅四物湯與犀角地黃湯，并隨癥化裁，療效卓著。③重視病機，標本同治，靈活遣藥。該病以氣陰不足為本、血瘀脈絡為標，以標實為主時可見瘀血或氣機不暢或血不循經諸癥，以本虛為主時可見脾氣虧虛或肝腎陰虛表現［8］;在病程中往往出現脈痹(動靜脈血栓、腸系膜及門靜脈血栓、紅斑性肢痛病)、中風(短暫性腦缺血發作、腦血栓、腦出血)、真心痛(冠心病、心絞痛、心肌梗死)、癥積(肝脾腫大、脾梗塞)［8］及血證(出血)等各種變證。本研究有1例患者死于急性心肌梗死，形成血栓的機制與高數量的PLT相互聚集、凝結有關。該病的出血現象相對少見，可以為自發性，也可因外傷或手術引起，以口腔、鼻黏膜及胃腸道出血常見，也可以表現為皮膚、黏膜出血點，及瘀點、瘀斑、血尿等，嚴重者可出現腦出血而導致死亡。但目前ET患者的出血機制仍不清楚，可能與血管性血友病因子相對缺乏或大分子血管性血友病因子多聚體減少有關［9］。筆者臨證時將分組與分型相結合，辨病與辨證相結合，實虛兼顧，標本同治，靈活遣方用藥。當以瘀、滯等實證為主時，在活血化瘀為大法主方用藥的基礎上，靈活選用破血逐瘀藥如三棱、莪術、土鱉蟲、鱉甲等，搜風通絡藥如水蛭、全蝎、蜈蚣、地龍、雞血藤等，活血止痛藥如乳香、沒藥、三七、延胡索、白芷等，疏肝理氣藥如柴胡、郁金、木香、香附子、川芎等，軟堅散結藥如山楂、玄參、牡蠣、夏枯草、土鱉蟲、鱉甲等，清熱解毒抗癌藥如金銀花、蒲公英、白花蛇舌草、半枝蓮、土茯苓、苦參、山慈菇、鴉膽子、青黛等，可明顯阻止疾病的進展和轉化;若兼見出血癥狀、虛實證候并見，則靈活選用涼血止血、益氣攝血藥如仙鶴草、茜草炭、卷柏、灶心土、海螵蛸、白及、大薊、小薊、白茅根、炒槐花、焦地榆、水牛角、生地黃、牡丹皮、太子參、西洋參、紅參、白術、黃芪等藥;以肝腎陰虛為主時，常用生地黃、熟地黃、玄參、知母、黃柏、枸杞子、女貞子、旱蓮草、山茱萸、鱉甲等滋補肝腎藥，并靈活選用當歸、川芎、桃仁、紅花、牡丹皮、三棱、丹參、水蛭、益母草、牛膝、黃芪等益氣活血化瘀藥，即所謂扶正不忘祛邪。復方青黛片、靛玉紅、牛黃解毒片、養正消積膠囊、大黃蟲膠囊為繼上述湯藥治療之后的有效中成藥，可選擇應用。④重視病程，中西結合，防治變證。本病多數病例進展較慢，多年保持良性過程。對于無出血及血栓形成傾向的低危患者，純中藥治療效佳，筆者常用血府逐瘀湯加味方;高、中危及一些特殊病例需進行PLT單采術，以迅速改善癥狀。但以上均需與骨髂抑制性化療藥聯合應用，才可使PLT維持在一個低水平。對于并發紅斑性肢痛病、心腦血管病者，必須采用中西醫結合抗凝或溶栓治療。α－干擾素治療ET療效肯定，PLT降至正常后可減少α－干擾素用量以維持6～12個月，甚至更長;α－干擾素對于常規化療耐藥的患者也有效，其機制為抑制巨核細胞增生，抑制 GM-CSF、G-CSF、IL-3和IL-11等刺激PLT生成的細胞因子表達，以及刺激巨核細胞生成的負性調節因子如IL-1ra和MIP-1a產生。對于轉變為MDS、MF及AML患者，可以考慮進行異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)，有報道［1］稱，完全緩解率達50%，但移植相關死亡率亦較高。脾切除可能使ET患者病情惡化，故屬禁忌［1］。ET患者大多可以生存數年，10 a生存率約為64% ～80%［1］。重要臟器的血栓形成或出血，以及向AML轉化等為該病的主要死亡原因［1］。因此，預防和治療并發癥，減少骨髓纖維組織增生，阻止ET向PV、MDS、MF和AML方面轉化，成為ET的主要治療目的。筆者通過臨床觀察發現：西醫在抑制巨核細胞增生、促進PLT凋亡方面有優勢，中醫藥在控制疾病癥狀、延緩疾病進展和轉化方面有特長，故中西醫結合治療，取長補短，相得益彰，成為ET治療的理想方案。

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1001－6910(2012)09－0027－04

2012－04－23;

2012－05－21

(編輯 顏 冬)