肌動蛋白解聚與耳蝸毛細胞及其纖毛束的極性發育

靳楷 遲放魯

人類Corti器擁有多達16 000個毛細胞，分為1排內毛細胞(inner hair cell，IHC)和 3 排外毛細胞(outer hair cell，OHC)，較寬的變化幅度能使人類感知到20～20 000 Hz頻率的聲音。Corti器具備精細感音能力的關鍵在于毛細胞、支持細胞，以及構成Corti器的附屬細胞外基質等共同構成一個協調運轉的功能整體［1］。每個毛細胞的頂表面有機械感受器纖毛束，由許多靜纖毛組成。細胞外基質和耳蝸蓋膜覆蓋Corti器頂表面并與OHC靜纖毛接觸。毛細胞胞體與支持細胞構成緊密連接，依次在其基底面與另外一種細胞外基質(即基底膜)相黏附。近年來，在聽覺感受器發育和功能的基因和分子機制研究方面取得很大進步，特別是耳聾相關基因和脊椎動物平面細胞極性(planar cell polarity，PCP)通路的研究大大推動了聽覺細胞生物學的研究進程。

1 毛細胞細胞骨架及纖毛結構

1.1 耳蝸毛細胞的細胞骨架 毛細胞的靜纖毛按高度遞減排開，最長的靜纖毛和動纖毛并排。所有纖毛最高點指向遠離胞體中心。這種極性對于毛細胞功能至關重要，纖毛束偏離方向引起機械傳導通道開放是毛細胞功能發生的前提。動纖毛在發育過程中存在于纖毛束中，但在出生后退化。

細胞外肌絲將靜纖毛和動纖毛整合成一個束支，并參與束支的被動機械運動。頂部連接在纖毛束機械敏感軸發出投射，并是門控靜纖毛頂部的傳導通道，纖毛束在頂部連接破壞時失去機械敏感性。與絲狀偽足或細胞表面微絨毛類似，靜纖毛由許多束均勻極化的肌絲所支撐，刺端指向靜纖毛頂部。肌絲包含β肌動蛋白和γ肌動蛋白，并由espin、plastin1以及T-plastin交聯(橫向連接)。與絲狀偽足或細胞表面微絨毛不同的是，靜纖毛終身維持恒定長度。β肌動蛋白、γ肌動蛋白及espin在許多組織中都有表達，但當編碼它們的基因突變時會顯著影響纖毛束，證明靜纖毛里不同肌動蛋白同工型及其交聯劑的重要性。

靜纖毛的肌動蛋白核心是動態變化的，肌動蛋白單體在靜纖毛頂部組裝上去并向胞體方向移動。為了維持靜纖毛長度，肌動蛋白聚合與解聚速率必須嚴格協調。靜纖毛的肌動蛋白周轉率比絲狀偽足慢10倍左右，提示其中有特異性機制來控制毛細胞的纖毛結構。

靜纖毛的部分肌絲形成根絲，把靜纖毛固定在特異性肌動蛋白網角平板上，原肌球蛋白和血影蛋白聚集在根絲周圍并可能加固根絲。微管把角平板和軸向細胞骨架相連。有一肌動蛋白帶附著在緊密黏附接頭上，包繞角平板;細胞間的緊密黏附接頭連接毛細胞和支持細胞。由血影蛋白交聯的肌絲網構成OHC的側質膜，并有助于維持它們的圓柱形態。

Morin等［2］使用酵母和哺乳動物成纖維細胞NIH3T3進行研究，發現在導致遲發型感音神經性聾DFNA20/26的2個γ肌動蛋白(ACTG1)相關突變體K118N和E241K中，其突變位點位于肌動蛋白解聚因子cofilin的結合位點上。為了檢驗該突變是否會增強cofilin敏感性，他們在聚合端加入cofilin后檢驗其化學當量對光散射范圍的影響。電鏡觀察cofilin處理后E241K的肌動蛋白變化證實纖毛束消失及肌絲急劇縮短，這與cofilin剪切敏感性增強相吻合。于是提出ACTG1突變引起的該型遲發型感音神經性聾可能與毛細胞的細胞骨架進行性退化有關。

1.2 毛細胞纖毛束 纖毛束形態發生初始，每個毛細胞頂表覆蓋微絨毛。這些微絨毛延長并形成相當長度的靜纖毛。在此階段，一根單獨的動纖毛位于細胞頂表中間。隨后動纖毛移至細胞邊緣，鄰近動纖毛的靜纖毛開始由近及遠依次伸長。然后，靜纖毛停止生長，但附著肌絲增加寬度。中核肌絲在基底延伸形成根絲;靜纖毛基底端形成錐形。最后，靜纖毛再次開始伸長并生長至其最終長度。當纖毛束成熟時，部分毛細胞動纖毛已退化缺失。

基于形態學研究，動纖毛被認為對纖毛束極性發育非常重要。近年來對Bardet-Biedle綜合征(Bardet-Biedle，BBS)相關基因的研究也支持了這種說法。與Bardet-Biedle綜合征蛋白同源的小鼠突變體可引起纖毛束指向錯亂。毛細胞鞭毛內和纖毛內轉運蛋白Ift88的條件性失活也可引起動纖毛不發育及纖毛束錯亂［3］。

毛細胞頂表的動纖毛運動是非隨機的，但它的最終定位及纖毛極性在纖毛束原初極化后受到精細調控。控制動纖毛運動和纖毛束極性的分子還不清楚，極有可能是那些調控PCP的蛋白。PCP通路組分在毛細胞和支持細胞接頭處非對稱定位。PCP通路的突變體小鼠可表現出纖毛束的極性缺陷，因此研究者推測PCP組分通過調控細胞骨架相關運動蛋白來影響纖毛束極性。

2 纖毛內部肌動蛋白動態變化

2.1 纖毛內部肌動蛋白運轉機制 在建立平面極性后，毛細胞靜纖毛延長形成高度階梯狀的纖毛束。靜纖毛長度可達100 μm，轉運蛋白以極精細的方式將肌動蛋白及其調控因子轉運至肌絲刺端。

肌球蛋白XVa是涉及靜纖毛生長調控最早的蛋白之一，在此過程中它與改編蛋白whirlin合作。基因研究推測MYOXVA和whirlin之間存在聯系，攜帶MYOXVA和whirlin突變基因者均患有耳聾;其種間同源基因突變體小鼠發生靜纖毛縮短。MyosinXVa缺乏的小鼠毛細胞靜纖毛頂部不再出現Whirlin，提示MYOXVA參與轉運whirlin，whirlin結合膜相關胍裂解激酶(membrane-associated guanylate kinase，MAGUK)蛋白 p55 及蛋白4.1B(1種4.1R的同族物)。

松仁外層包裹的膜衣稱為種籽衣。趙起越等[10]對紅松種籽衣的各種營養成分進行了測定，證明種籽衣中含有豐富的多酚和黃酮類化合物。張根生等[11]優化紅松種籽衣中多酚的提取工藝。蘇曉雨等[12]對紅松種籽衣提取物的抗氧化作用進行了評價，證明紅松種籽衣提取物具有明顯的抗氧化活性并認為其優良的抗氧化性與多酚及黃酮等活性成分相關。

肌球蛋白3a(myosin 3a，Myo3a)和espin的突變體能使人類產生耳聾，并且這2種蛋白均涉及靜纖毛生長。Myo3a突變體小鼠并未描述，但espin突變體小鼠產生異常纖毛束。espin包含錨蛋白重復片段，為肌動蛋白單體、SH3區域、腺苷三磷酸及磷脂酰肌醇2提供結合位點，提示該蛋白對肌動蛋白裝配起作用，而且espin過表達引起靜纖毛延長。espin的同工型espin 1在靜纖毛頂部形成套管狀的帽子。Myo3a和espin共表達引起靜纖毛更加伸長，提示Myo3a轉運espin 1到靜纖毛頂部，從而調控靜纖毛長度。

Myo7a是涉及調控靜纖毛長度的第3種動力蛋白。Myo7a突變體同樣引起耳聾，在形態上發生纖毛束缺陷及過度伸長。在Myo7a缺乏情況下，肌動蛋白周轉循環增加，提示Myo7a調節F肌動蛋白向后部流動。Myo7a可能也調控蛋白轉運來限制肌動蛋白組裝。一種候選“貨物”蛋白 twinfilin 2，可結合Myo7a繼而加帽和斷裂肌絲。Myo7a缺陷小鼠中twinfilin不再靶向靜纖毛頂部，并且過表達twinfilin 2減低靜纖毛長度，建立了它與Myo7a的潛在功能聯系。

whirlin和espin 1在纖毛束最長的靜纖毛中表達更強;twinfilin2在最短的靜纖毛含量更多。whirlin、espin 1、twinfilin 2以及Myosin XVa等其他肌動蛋白結合蛋白的相對表達水平可能最終決定靜纖毛長度［4］。近年來有研究者［5］提出假設:PCP通路決定了這些蛋白在纖毛束中的級聯分布。

2.2 肌動蛋白解聚作用及調節 ADF/cofilin家族由3個高度相似的種內同源基因(編碼蛋白)組成:cofilin-1(cfl1，非肌型cofilin，n-cofilin)、cofilin-2(cfl2，肌型 cofilin，m-cofilin)及肌動蛋白解聚因子(actin depolymerizing factor，ADF)。這3個同工型的相對表達水平和在小鼠上記錄的一樣，都因細胞或組織特異性而不同。在發育過程中，cfl1在成熟組織中廣泛表達。ADF在出生后得到上調，主要存在于上皮和內皮組織，通常濃度低于cfl1。在胚胎形成晚期和出生后，cfl2在橫紋肌中取代cfl1，成為在已分化的骨骼肌中唯一存在的同工型，是心肌中主要的同工型［6］。

cfl1下調可被ADF表達所挽回，反之亦然。相比之下，在更加復雜的條件，比如在特異性發育或者生理過程中，不同cofilin/ADF同工型表現截然不同的作用。值得強調的是，cfl-/-小鼠無法存活，但ADF-/-小鼠可以。即使對cfl-/-上調ADF，雖能度過原腸胚形成期，仍在E9.5后死去。在這種發育階段，cfl1對于來自神經外胚層或軸旁中胚層特異性細胞系的細胞遷移事件非常重要。最近通過腦特異性敲除研究發現，cfl1重點控制大腦皮質的細胞遷移和細胞周期進展。相比之下，ADF-/-小鼠表現出相對正常的胚胎發育，提示ADF缺陷可由cfl1彌補。然而，出生后不久ADF-/-小鼠角膜上皮異常增厚并變盲。即使上調 cfl，ADF缺陷的角膜細胞具有高度異常水平的F肌動蛋白。

ADF/cofilins由Ser3磷酸化而失活。這種翻譯后修飾可引起G肌動蛋白和F肌動蛋白的抑制及剪切。攜帶S3D/E和S3A置換的突變體已在體內成功用于分別模擬非活性磷酸化ADF/cofilin和活性ADF/cofilin。2個具有相關催化域的普遍酶對cofilins磷酸化失活起作用:LIM激酶和睪丸激酶。Slingshot家族的磷酸酶(PPases)和鹵酸脫鹵酶磷酸酶(chronophin)可使磷酸化ADF/cofilin復活。本身作為小Rho GTP酶下游激活型，已報道是肌動蛋白細胞骨架重組GTP酶下游的必要調節因子，并涉及Rac-依賴性板狀偽足的形成以及Rho-依賴性壓力纖維和焦點黏附的形成。最近研究表明，LIM激酶1和激酶2的同工型部分受到不同控制。Rho和Cdc42信號通過 Rho激酶ROCK I和ROCK II以及肌強直性營養不良激酶相關CDC42結合激酶MRCKα都傳至LIM激酶1和激酶2。PAK1和PAK4，Rac激活的下游，也能活化 LIM激酶1，但不能活化激酶2。Rac-PAK2激活通路目前也被描述，但未分析PAK2是否顯示LIM激酶同工型特異性［7］。

另外，也發生GTP酶依賴性LIM激酶活化過程。例如鈣-整合素結合蛋白1(CIB1)活化 LIM激酶1，由纖連蛋白(fibronectin，FN)黏附或LIM激酶1磷酸化誘導，內皮細胞中血管內皮生長因子下游由MAPKAPK激酶活化。相比Rho GTP酶依賴性激酶，MAPKAPK激酶在PDZ域絲氨酸殘基磷酸化LIM激酶1，并且這種磷酸化作用被認為在LIM激酶的氨基末端與激酶區域之間釋放一種自發抑制作用。去磷酸化和滅活LIM激酶1和激酶2的磷酸激酶是SSH1L，它也可以去磷酸化cofilin，提示通過同時存在cofilin活化和LIM激酶抑制的正反饋環。影響睪丸激酶活性的通路非常不同，主要由整合素介導并有黏附依賴性。睪丸激酶1活性由α-parvin(或actopaxin，1種聚焦黏附蛋白/黏附斑蛋白)隔離或14-3-3β(結合磷酸絲氨酸/蘇氨酸模塊的支架蛋白大家族的一員)而抑制，這種抑制在FN-整合素銜接時減輕。

3 影響毛細胞及其纖毛極性的相關蛋白

3.1 PCP效應蛋白與纖毛極性形成 Inturned和Fuzzy是最早被提出參與PCP信號傳導和纖毛組裝的蛋白，屬于PCP效應蛋白，它們在果蠅翅膀PCP信號傳導中起關鍵作用。在爪蟾纖毛組織中也有高度表達，特異性基因敲減可引起纖毛形成和Hedgehog信號傳導缺陷，提示小鼠纖毛形成和Hh信號傳導也需要這些蛋白的參與。Inturned編碼1個含PDZ的蛋白，功能作用在核心PCP蛋白下游，控制果蠅體毛和鬃毛的平面極性。

Fuzzy也編碼1種新蛋白，在果蠅體內其功能不明。對于脊椎動物而言，多種分析推測它的功能跟囊泡流動有關。與inturned不同的是，Fuzzy不是基體系泊所必需的，但對軸絲延長所需。Fuzzy和類RabGTPase(RSG1)一起作用，控制從胞質到基體以及從基體到纖毛頂的流動［10］。Fuzzy怎樣與其他纖毛流動系統(如BBSome和IFT)發生聯系仍然是一個重要問題，而且Fuzzy和Ift20都參與和纖毛形成不相關的胞吐作用。

還有一個重要問題:Inturned和Fuzzy在果蠅翅毛的平面極性的作用已經明確，但它們在脊椎動物PCP中怎樣控制發育進程(如匯聚伸展)仍然不清楚。此外，雖在Fuz突變小鼠表皮發現廣泛Hh相關缺陷，但毛囊的平面極性并不受影響，不像那些重要PCP基因突變所導致的那樣［11］。

現在已知PCP信號傳導和經典Wnt信號傳導存在許多相同組分，Wnt與Fz受體及共受體結合可引起β-catenin穩定并向核移位從而進行轉錄調控。但與經典Wnt信號傳導通路不同的是，PCP信號傳導直接針對下游細胞骨架重排，因此稱為“非經典”Wnt通路。在爪蟾和細胞培養中已被確認的下游效應器包括人們熟知的細胞骨架、細胞極性以及突出活性的調控因子，如Rac、RhoA、Cdc42、JNK/SAPK 樣激酶、Daam1。此外，Inturned、Fuzzy和Dub作為下游PCP效應蛋白在爪蟾和斑馬魚的匯聚伸展中是必需的，但它們在內耳中的功能還未得以證實。

3.2 核心PCP蛋白與纖毛形成 目前，PCP效應蛋白在纖毛形成中的作用已獲得證實，核心PCP蛋白在纖毛形成中的作用更為復雜。對于它們功能的最早研究來自斑馬魚，Cap-Zip肌動蛋白調控子Duboraya被發現介導PCP信號傳導并控制纖毛形成。Oishi等繼續發現操縱Frizzled或Dvl引起Kupffer囊泡發生錯誤的纖毛形成。其后，Dvl被發現控制爪蟾表皮多纖毛細胞的纖毛形成，Dvl是頂部肌動蛋白組裝、Rho活性、基體系泊的必要因素。值得注意的是，Duboraya也在纖毛細胞的頂部肌動蛋白組裝過程中所需要。基體系泊涉及初生基體和膜結合囊泡的聯合，最近研究發現在纖毛形成過程中囊泡栓出胞外復合體。Dvl在該水平控制基體系泊，Dvl受干擾后基體失去與囊泡或胞外復合體的聯系。

人們猜測Dvl和纖毛形成之間存在聯系得益于人類基因學的研究。人們發現在 Meckels綜合征(Meckels syndrome，MKS)和Joubert綜合征(Joubert syndrome，JSRD)中發生4次跨膜蛋白TMEM216的突變。TMEM216定位在基體與中心體，敲減它會導致基體系泊和纖毛形成的障礙。TMEM216與另外MKS蛋白Meckelin(TMEM67)相互作用，敲減任意1個都引起RhoA的過度激活和Dvl的磷酸化。Dvl情況仍需進一步調查。最近研究清楚闡釋了纖毛形成中需要另外的核心PCP蛋白。小鼠與果蠅Starry Night/Flamingo的同源基因(Celsr2和Celsr3)突變體在腦的多纖毛室管膜細胞表現出嚴重的纖毛形成缺陷。缺乏Celsr2和Celsr3的小鼠，其室管膜細胞分化正常但沒有或極少形成纖毛，小鼠Celsr突變體的纖毛缺陷由頂部質膜缺乏基體系泊造成。最近研究支持了Prickle在調控纖毛長度方面的可能作用［12］。

一些核心PCP蛋白在纖毛形成中起作用，至少在某些細胞型纖毛發生需要“PCP通路”。爪蟾體內Vangl2敲減可導致基體定位和纖毛形成中斷。應該注意的是，Vangl敲減并不完全消除纖毛但能減少基體數量。小鼠Vangl1和Vangl2突變體不引起多纖毛氣道細胞、神經管或培養MEFs的纖毛形成缺陷。但有研究者通過斑馬魚研究報道，Vangl2突變體胚胎在Kupffer囊泡細胞、前腎多纖毛細胞或早期神經管的單纖毛足板細胞不表現纖毛形成缺陷。另有報道稱，這些突變體魚表現為纖毛數目減少，并且基體不在頂部定位［11］。

因此，核心PCP基因在纖毛形成過程中相當復雜;但清楚的是，核心PCP組分的不對稱定位受到關注，這些PCP蛋白必需首先在頂部定位，隨后頂-底極性蛋白Scribble與PCP蛋白在功能和結構上相互作用。有人會想，PCP組分最初的頂部定位可被細胞用來介導基體的頂部定位，這是否代表PCP通路的新觀點或者僅僅是具備多種細胞功能的單個PCP蛋白所引起的，還需要進一步研究加以確定。

3.3 毛細胞纖毛極性發育 Corti器上皮和前庭上皮都有頂表面，上面1根富含微管的原纖毛(動纖毛)由中心體或基體參與成核。原纖毛的產生和維持有賴于鞭毛內轉運(IFT)蛋白復合體。長期以來人們揣測動纖毛活動引導了纖毛束的極化。支持觀點有:①耳蝸纖毛束固有極性明顯由動纖毛位置所標記，在V-形靜纖毛的頂點;②毛細胞發育過程中，動纖毛極化早于靜纖毛束的極化;③動纖毛的短暫出現提示具有發育作用。

最早提示哺乳動物內耳發育中原纖毛和PCP調控存在聯系的證據來自于BBS突變小鼠。BBS許多基因與纖毛/基體組裝以及功能有關。BBS缺陷小鼠表現出靜纖毛異常形態，動纖毛與靜纖毛緊密聯系喪失。Vangl2和BBS基因同時突變的小鼠表現出耳蝸形態更為嚴重的缺陷。研究表明，動纖毛在PCP信號傳導中作用明確。在Ift88纖毛突變體中，Corti器變得更短并且更寬，毛細胞定向紊亂，即使核心PCP蛋白不對稱定位未受影響。此外，Ift88突變體中，靜纖毛束呈環狀，動纖毛更短并且不再與靜纖毛最高點緊密聯系。Ift88突變小鼠的核心PCP蛋白是正常的，說明細胞-細胞通訊是正常的;但是對信號的反應出現問題，該信號產生于核心PCP蛋白的非對稱分布。Ift88CKO和Vangl2Lp聯合突變體表現為更為嚴重的纖毛束錯亂以及耳蝸伸展障礙，證實核心PCP蛋白和纖毛形成通路之間存在相互作用，但這種基因相互聯系的分子特性還未知。爪蟾和體外細胞培養的諸多研究［13-14］指出，肌動蛋白及微管-細胞骨架網與纖毛形成存在直接聯系。纖毛研究進一步發現，在PCP信號傳導過程中原纖毛基體對決定固有極性起關鍵作用，沿耳蝸毛細胞平面極性軸發現有一對中心體。在Ift88突變體小鼠，纖毛束指向一個大致的方向(錯位基體的方向)，強烈提示:①IFT88/纖毛功能對基體定位是必需的;②基體位置參與決定纖毛束方向。

基體可能一定程度上參與核心PCP蛋白的不對稱分布模式，并將其傳達至細胞骨架，進而以細胞環境依賴性方式指導纖毛束極性形成［15-16］。要研究動纖毛和纖毛束極性形成，首先應弄清楚兩者的物理和生化關系。Usher綜合征小鼠模型的基因研究確立了部分建構毛細胞纖毛束的分子機制。攜帶USH突變體基因的小鼠，表現非常明顯的纖毛束缺陷，與纖毛突變體表型極為相似。USH突變體小鼠具有纖毛群，表現為環狀纖毛束、纖毛束中動纖毛移位。考慮到USH蛋白在纖毛束形成中對肌動蛋白細胞骨架的重要作用，以及基體在微管細胞骨架(共存并直接與肌動蛋白細胞骨架相聯系)的作用，人們猜測基體作為結構中心來定向細胞及纖毛微管，并且提出一種協調參與極化纖毛束形態發生的USH蛋白活性構架。此外，USH蛋白還可能與核心PCP蛋白復合體相互作用，向基體反饋信息，從而協調Corti器細胞的極性。然而，目前尚缺乏支持這種模型的分子細胞學依據(USH蛋白與核心PCP蛋白以及USH蛋白與基體之間相互調節的依據)［17］。

4 展望

耳聾相關基因的研究極大地推動了耳蝸毛細胞分子細胞生物學的發展。Myosin動力蛋白是聽毛細胞的功能核心，它們控制細胞內各種加工處理過程，如蛋白轉運以及機械轉導通道的激活。肌動蛋白的動態變化對于耳蝸毛細胞機械轉導以及極性發育也具有重要作用。脊椎動物PCP信號傳導模型提出了很多關鍵問題。然而，核心PCP蛋白相互作用及核心PCP蛋白和原纖毛或基體之間的聯系還不清楚;激活影響細胞形態和極化結構形成的細胞骨架機制的下游通路還不明白;PCP信號傳導在Corti器發育匯聚伸展中的機制還不完全明確。隨著研究方法及思路的不斷進步以及更加深入地認識內耳感受器的形態發生及聽覺機制，相信在不久的將來會逐步解開這些謎團。

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