兒童及孕婦青光眼患者的藥物治療

劉旭陽 向浩天 樊寧 陳曉明 成洪波

流行病學研究資料表明，青光眼是全球僅次于白內障導致視力喪失的主要眼病之一，眼壓升高為主要的危險因素，故其治療仍以降眼壓為主。為達到這一目的，可選擇藥物和手術治療兩種方案。由于藥物治療的風險-效益比可能是最低的，故仍被認為是降眼壓治療的首選方案。但是由于兒童及孕婦自身的特殊性，藥物治療方案的選擇不同于一般的青光眼患者。本文對近些年醫(yī)學文獻中有關兒童、孕婦青光眼患者藥物治療方案的研究結論進行了整理和總結。

1 孕婦青光眼患者的藥物治療

我國青光眼患者多在40歲以上發(fā)病，故其發(fā)生妊娠的情況并不多見［1］。但是，隨著現代人晚婚晚育思想觀念的盛行以及現代醫(yī)學科學技術的進步，將有相當一部分女性選擇高齡妊娠;同時，也有一部分年輕女性患有繼發(fā)性青光眼。因此，女性青光眼患者在妊娠期間眼壓的變化以及治療方案的選擇，應當在眼科工作中引起足夠重視。然而，由于倫理和臨床藥物研究“紅線”的原因，目前在孕婦中進行臨床藥物試驗幾乎沒有。現代醫(yī)學有關青光眼患者妊娠期間的眼壓變化狀況和治療方案選擇的研究和文獻報道十分有限，大多數只是通過對少數病例進行研究、調查、分析從而做出結論，而這些結論并未得到統(tǒng)一認識。健康婦女在懷孕時的生理狀況會發(fā)生變化，而這些變化會對其眼部生理產生影響，如眼壓，角膜敏感性、厚度和視功能等［2］。目前針對青光眼患者懷孕期間的治療方案研究很少，各個研究之間的結論也不一致，這就給臨床醫(yī)師帶來了極大的挑戰(zhàn)，必須要同時權衡所選治療方案對孕婦及胎兒兩方面的影響。

1.1 妊娠期間的眼壓變化 正常人在妊娠期間的眼壓會較未妊娠時的眼壓明顯降低，且貫穿整個妊娠過程并持續(xù)到妊娠后［3-4］。有報道［5］顯示，妊娠能引起健康眼的眼壓較孕前下降10%。而高眼壓癥患者懷孕時眼壓的下降幅度比正常眼壓者懷孕時的眼壓下降幅度大。調查結果進一步揭示，正常人懷孕時眼壓下降幅度最大時期是妊娠期的第12周和18周，而高眼壓癥患者懷孕時眼壓下降幅度最大時期是在妊娠期的第24周和第30周［6］。有研究［7］報道，眼壓水平在妊娠期的最后3個月比妊娠初期3個月低1.5 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。另有報道［4］顯示，與正常眼壓相比，下降的最大幅度是2.7 mm Hg。但是關于妊娠最后3個月的眼壓水平下降程度，各個研究報告尚未得出統(tǒng)一結論。

引起眼壓下降的原因大致可歸為以下幾類:首先，在妊娠的后半期，受懷孕時激素調節(jié)的影響，房水流出易度增加［4］;同時，房水流出易度增加還與鞏膜上靜脈壓降低有關。其次，在懷孕時，母體的酸中毒理論上也能改變房水的生成，而房水在懷孕時仍然持續(xù)外流［8］。另有一種說法則認為，懷孕期間孕婦的眼壓并未降低，之所以降低是由測量誤差造成的。了解懷孕時眼壓下降的機制非常重要，能為青光眼患者在妊娠期的治療提供依據。同時妊娠期孕婦體內釋放的各種激素也可能引起眼壓下降［4，9］，這一發(fā)現為治療提出了新的方案。

1.2 妊娠期間青光眼患者的治療方案 來自英國的一項問卷調查顯示:在所有被調查的眼科醫(yī)師中，有26%遇到過青光眼患者懷孕期間的治療方案選擇情況，這些醫(yī)師中有71%選擇了繼續(xù)懷孕前的治療方案;34%選擇了觀察，無需治療;12%選擇了激光或手術治療(這些醫(yī)師中有些遇到1例以上的青光眼懷孕患者)。當被問及若青光眼懷孕婦女的病情發(fā)展到必須采取治療手段，醫(yī)師應當怎樣選擇治療方案時，有31%的醫(yī)師不知如何選擇［10］。本文將大致闡述目前報道的各種治療方案對妊娠期青光眼孕婦及其胎兒的安全性。

有作者針對1例懷孕7個月的30歲青光眼患者的治療過程進行了討論。眼科病史顯示，右眼幼年受過外傷，并進行相關的眼科手術;19歲時發(fā)展成為青光眼;懷孕前，一直用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液、0.005%拉坦前列素、0.2%溴莫尼定進行治療，直到懷孕后的第10.5周，眼科用藥終止。此前患者還進行過氬激光小梁成形術以控制眼壓，從而減少因為使用藥物而產生對胎兒生長發(fā)育的不利影響。4個月后，該孕婦以繼發(fā)性青光眼再次就診，醫(yī)師權衡利弊討論決定使用3種藥物進行治療，包括0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液、0.2%多佐胺及0.2%溴莫尼定，并囑患者每次滴眼后按壓淚囊區(qū)以減少藥物的全身吸收。這樣的方案實行1周后，眼壓得到控制。但6周后，患眼眼壓再次升高到50 mm Hg，視力20/300，藥物治療宣告失敗。為了控制眼壓，醫(yī)師選擇了青光眼引流管(tube shunt)手術，同時輔以0.005%拉坦前列素和1/16二乙酰磷酰膽堿藥物滴眼液。考慮到藥物的不良反應，后停用了拉坦前列素，并用毛果蕓香堿代替二乙酰磷酰膽堿。2 d后眼壓得到控制，后再次升高。患者妊娠期滿，為了更好地控制眼壓，醫(yī)師和患者決定實行引產術。分娩過程中使用了相對安全的毛果蕓香堿控制眼壓，隨后該孕婦產下一個健康的嬰兒。未遵醫(yī)師建議，該孕婦選擇了母乳喂養(yǎng)新生兒，盡管選擇了0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液、0.2%多佐胺、0.2%溴莫尼定滴眼液及口服乙酰唑胺進行患眼治療，但未取得好的療效。鑒于藥物的治療效果差且藥物對新生兒的影響無法預知，醫(yī)師討論并選擇采用青光眼引流閥(ahmed valve)植入術，使眼壓得到控制。該病例說明治療懷孕期、哺乳期青光眼患者的困難性，一方面，必須以最小的藥物劑量達到治療效果以避免大劑量藥物對胎兒或新生兒的影響;同時在使用藥物治療哺乳期青光眼患者時，必須加強對新生兒的監(jiān)測。由于奶水中的藥物濃度通常在用藥后0.5～1.5 h達到高峰，故應在哺乳后立刻用藥;另一方面，還應通過用藥后按壓淚小點、閉合眼瞼3～5 min等方法來減輕藥物的全身吸收［11］。

醫(yī)師盡管為該病例選擇了最佳藥物治療方案，但患者眼壓仍未達到安全水平。因此，有研究者［11］認為應該早期對患者進行小梁切除術或人工植入物引流術，從而減少藥物對胎兒和新生兒的生長發(fā)育產生不可預知的影響。目前氬激光小梁成形術、睫狀體光凝固術、穿透性青光眼手術對治療妊娠期青光眼患者都是可能的選擇，但也存在相應缺點，并不是每例患者都符合做手術的條件，并且術后患者的眼壓仍可能上升到危險水平。另外，手術還存在其他風險，包括局部麻醉與全身麻醉藥物的影響、仰臥體位的危險性、外科手術藥物使用的影響等。

理論上，青光眼藥物治療可能會對胎兒或新生兒的生長發(fā)育產生不利影響，然而，以往的研究和相關文獻報道認為，用這些抗青光眼藥物常規(guī)劑量對妊娠期青光眼患者進行治療并沒有出現臨床不利影響［12］。因此，許多懷孕期間的婦女可以用藥物進行有效的治療。一旦藥物治療開始，患者及胎兒或新生兒就應該被密切監(jiān)管［13］，而醫(yī)師應對藥物的不良反應了如指掌，并根據病情隨時準備改變或終止治療。

針對妊娠期青光眼的藥物治療，美國食品藥物管理局制定了如下妊娠期青光眼藥物治療安全水平分類標準，A:已被證實安全，人類測試數據證明安全;B:有動物測試數據正常，但沒有人類測試數據證實其安全性;C:既沒有動物測試數據證明安全，也沒有人類測試數據證實其安全性;D:具有顯著的危險性，但在某種條件下可被授予使用;E:其造成畸形的危險性眾所周知，應當在懷孕期間禁止使用［11］。

這些抗青光眼藥中，前列腺素衍生物、β腎上腺素能拮抗劑、碳酸酐酶抑制劑、擬副交感神經藥物均歸為C類藥物，而溴莫尼定、α2腎上腺素受體興奮劑、非選擇性腎上腺素興奮劑歸為B類藥［11，14］。

Razeghinejad等［12］以一組患有青光眼的6例妊娠婦女為病例組，與24例健康孕婦組成的對照組進行對比研究。試驗過程:病例組在妊娠期前3個月建議繼續(xù)原有的抗青光眼藥物治療，其中1例孕婦的口服乙酰唑胺被其他藥物替代;在妊娠期的最后1個月，所有患者使用乙酰唑胺，而其他藥物均停用。對照組的孕婦均滿足以下條件:身體健康，無藥物治療史，年齡、預產期與病例組相當。將新生兒的出生體質量、先天異常情況和2歲后的精神、心理發(fā)育情況作為試驗結果分別評分，結果顯示除低體質量新生兒在病例組多見外，病例組與對照組其他指標無其他差異。由此得出結論:以常規(guī)劑量的抗青光眼藥物治療病例組后，會造成新生兒的體質量低于對照組，不會引起胎兒畸形，不會影響新生兒發(fā)育。

針對病例組的青光眼治療，研究者在妊娠期的不同階段，采取了不同的治療方案。在妊娠期的前3個月，使用溴莫尼定、前列腺素衍生物相對安全，此階段應避免使用β腎上腺素能拮抗劑、碳酸酐酶抑制劑。在妊娠期的3個月后和最后3個月的前2個月，溴莫尼定能夠使用;前列腺素衍生物、碳酸酐酶抑制劑則應特別警惕使用;若使用β腎上腺素能拮抗劑，則需定期監(jiān)測胎兒心率、心律和生長情況，以便能夠早期發(fā)現胎兒心律不齊和胎兒在子宮的生長異常。在使用碳酸酐酶抑制劑時，為了防止胎兒或新生兒出現低鉀血癥、畸形生長，監(jiān)測血鉀濃度是必要的。當使用前列腺素衍生物時，因妊娠子宮對前列腺素類藥物敏感，可導致早產，故應隨時警惕孕婦出現早產的征象。在妊娠的最后1個月和哺乳期，避免使用溴莫尼定是明智的，因為它能穿透血-腦屏障，并導致新生兒中樞神經系統(tǒng)抑制。如果在此階段要使用β腎上腺素能拮抗劑，應用較低濃度。在此階段，用碳酸酐酶抑制劑卻是一個相對不錯的選擇;如果要使用前列腺素衍生物，應隨時警惕早產的發(fā)生［12］。

2 兒童青光眼患者的藥物治療

兒童青光眼又分為嬰幼兒型青光眼和青少年型青光眼，其治療方案的選擇亦不相同。原則上，嬰幼兒一經確診為青光眼，就應當盡早進行手術治療，因為手術的成功率高，并發(fā)癥少。短期的藥物治療是必要的，但嬰幼兒對藥物降壓的效果較差，且有不良反應，故一般不將藥物選作長期治療方法。青少年型青光眼是指3歲以后甚至成人早期發(fā)病的發(fā)育性青光眼。其治療原則:首先藥物治療，小梁切開術或激光小梁成形術是替代藥物治療的優(yōu)先選擇，上述處理失敗則考慮行小梁切除術［15-16］。由于兒童自身的特殊性，在藥物治療時，應予以特殊考慮:如藥物對生長發(fā)育的影響;因兒童血容量少，其劑量也應相應減少;另外，小兒因長期用藥而受藥物不良反應影響，且不良反應還可能發(fā)展和蓄積等，都應予以充分重視和考慮。

2.1 β腎上腺素受體阻滯劑與碳酸酐酶抑制劑Plager等［17］通過對105例6歲以下青光眼患兒的研究發(fā)現，局部滴用0.25%倍他洛爾、0.25%以及0.5%噻嗎洛爾均能很好耐受，同時均能降低患兒的眼壓。噻嗎洛爾可作為青光眼患兒控制眼壓局部用藥的首選，若其無法有效控制眼壓，則可選擇聯(lián)合應用局部碳酸酐酶抑制劑(多佐胺)［18］。另一種局部碳酸酐酶抑制劑布林佐胺，對伴隨全身或眼部異常的青光眼患兒較為有效，而對原發(fā)性嬰幼兒型青光眼則療效較差;倍他洛爾對原發(fā)性嬰幼兒型青光眼有較好療效;這兩種藥物對患兒的不良反應均不嚴重［19］。同時，某些已局部使用多佐胺的患兒在加用口服乙酰唑胺后，眼壓可進一步降低。這個現象尚未在成人中發(fā)現［20］。

2.2 α2腎上腺素能激動劑 溴莫尼定由于對嬰幼兒具有較為嚴重的全身不良反應，包括嗜睡、共濟失調、過敏、低血壓、心動過緩、呼吸抑制等，故不能應用于兒童青光眼患者［14，18，21］。

另一種α2腎上腺素能激動劑安普尼定用于成人短期降眼壓治療，以及 Horner綜合征的檢測中。Wright等［22］對 1995～2006年 Duke眼科中心的青光眼患兒在青光眼手術中及術后局部使用0.5%安普尼定眼液的情況進行了回顧性研究，發(fā)現在總共75例患兒中，2例出現了局部過敏反應，3例有嗜睡癥狀，1例出現了食欲下降。故認為，0.5%安普尼定作為短期控制眼壓的局部用藥，可用于接受青光眼手術后的嬰幼兒而很少產生全身不良反應。

2.3 前列素類 有報道［23-26］表明，拉坦前列素能被青光眼患兒很好耐受，并且對年齡較大的開角型青光眼患兒及某些無晶狀體青光眼患兒具有較為確切的降眼壓效果，但降壓效果似不如成人［18，25］。

由于目前的抗青光眼藥物對孕婦、胎兒和兒童的影響尚無明確認識，并且受醫(yī)學倫理道德的限制，大規(guī)模在患有青光眼的妊娠婦女及兒童進行藥物試驗是不可能的，而僅憑少數幾宗病例的調查研究結論，來論述妊娠期及兒童青光眼患者的治療方案選擇，也是不科學的。因此我們認為，臨床醫(yī)師必須根據患者的實際情況，作出恰當的選擇。在達到控制眼壓目的的同時，盡可能將不良反應控制在最低水平。

［1］ 葛堅.眼科學［M］.2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2010:241.

［2 ］ Sunness JS.The pregnant woman's eye［J］.Surv Ophthalmol，1988，32(4):219-238.

［3］ Kass MA，Sears ML.Hormonal regulation of intraocular pressure［J］.Surv Ophthalmol，1977，22(3):153-176.

［4］ Phillips CI，Gore SM.Ocular hypotensive effect of late pregnancy with and without high blood pressure［J］.Br J Ophthalmol，1985，69(2):117-119.

［5］ Weinreb RN，Lu A，Beeson C.Maternal corneal thickness during pregnancy［J］.Am J Ophthalmol，1988，105(3):258-260.

［6］ Qureshi IA.Intraocular pressure and pregnancy:a comparison between normal and ocular hypertensive subjects［J］.Arch Med Res，1997，28(3):397-400.

［7］ Qureshi IA，Xi XR，Wu XD.Intraocular pressure trends in pregnancy and in the third trimester hypertensive patients［J］.Acta Obstet Gynecol Scand，1996，75(9):816-819.

［8］ Green K，Phillips CL，Cheeks L，et al.Aqueous humor flow rate and intraocular pressure during and after pregnancy［J］.Ophthalmic Res，1988，20(6):353-357.

［9］ Qureshi IA，Xi XR，Yaqob T.The ocular hypotensive effect of late pregnancy is higher in multigravidae than in primigravidae［J］.Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol，2000，238(1):64-67.

［10］ Vaideanu D，Fraser S.Glaucoma management in pregnancy:a questionnaire survey［J］.Eye(Lond)，2007，21(3):341-343.

［11］ Johnson SM，Martinez M，Freedman S.Management of glaucoma in pregnancy and lactation［J］.Surv Ophthalmol，2001，45(5):449-454.

［12］ Razeghinejad MR，Nowroozzadeh MH.Anti-glaucoma medication exposure in pregnancy:an observational study and literature review［J］.Clin Exp Optom，2010，93(6):458-465.

［13］ Higginbotham EJ.Managing glaucoma during pregnancy［J］.JAMA，2006，296(10):1284-1285.

［14］ Maris PJ Jr，Mandal AK，Netland PA.Medical therapy of pediatric glaucoma and glaucoma in pregnancy［J］.Ophthalmol Clin North Am，2005，18(3):461-468.

［15］ 王寧利，葉天才.臨床青光眼圖譜［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:220-221.

［16］ 李美玉.青光眼學［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2004:523-527.

［17］ Plager DA，Whitson JT，Netland PA，et al.Betaxolol hydrochloride ophthalmic suspension 0.25% and timolol gel-forming solution 0.25%and 0.5%in pediatric glaucoma:a randomized clinical trial［J］.J AAPOS，2009，13(4):384-390.

［18］ Coppens G，Stalmans I，Zeyen T，et al.The safety and efficacy of glaucoma medication in the pediatric population［J］.J Pediatr Ophthalmol Strabismus，2009，46(1):12-18.

［19］ Whitson JT，Roarty JD，Vijaya L，et al.Efficacy of brinzolamide and levobetaxolol in pediatric glaucomas:a randomized clinical trial［J］.J AAPOS，2008，12(3):239-246.

［20］ Sabri K，Levin AV.The additive effect of topical dorzolamide and systemic acetazolamide in pediatric glaucoma［J］.J AAPOS，2006，10(5):464-468.

［21］ Lai Becker M，Huntington N，Woolf AD.Brimonidine tartrate poisoning in children:frequency，trends，and use of naloxone as an antidote［J］.Pediatrics，2009，123(2):305-311.

［22］ Wright TM，Freedman SF.Exposure to topical apraclonidine in children with glaucoma［J］.J Glaucoma，2009，18(5):395-398.

［23］ Black AC，Jones S，Yanovitch TL，et al.Latanoprost in pediatric glaucoma—pediatric exposure over a decade［J］.J AAPOS，2009，13(6):558-562.

［24］ Urban B，Bakunowicz-Lazarczyk A，Mrugacz M，et al.The effectiveness of latanoprost for the treatment of pediatric glaucoma［J］.Klin Oczna，2004，106(1-2 Suppl):243-244.

［25］ Enyedi LB，Freedman SF.Latanoprost for the treatment of pediatric glaucoma［J］.Surv Ophthalmol，2002，47(Suppl 1):129-132.

［26］ Enyedi LB，Freedman SF，Buckley EG.The effectiveness of latanoprost for the treatment of pediatric glaucoma［J］.J AAPOS，1999，3(1):33-39.