1例胃癌患者術后輔助化療的藥學監護

宋 鑫，黃立峰（.南京軍區福州總醫院藥學科，福建 福州 350025；2.解放軍92醫院藥械科，福建 南平 353000）

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，手術切除是胃癌治療的首選。對于可手術的患者，術后輔助化療已成為胃癌的標準治療模式[1]。然而，胃癌術后輔助化療方案的選擇，到目前為止尚沒有可以推薦的標準化療方案，仍采取以鉑類或者氟尿嘧啶為基礎的多藥聯合方案。由于紫杉醇類藥物在胃癌化療方面療效明顯，其單藥一線還是二線治療有效率均在15%～24%，為紫杉醇類藥物加入聯合化療方案提供了依據[2]。雖然化療是目前腫瘤治療的主要方法，但化療出現的不良反應常常是化療失敗的重要因素，因此，實施有效的藥學監護在防治化療藥物不良反應中有著積極的作用。本文通過闡述1例行多西他賽聯合氟尿嘧啶方案術后輔助化療的胃癌患者藥學監護的全過程，探討臨床藥師如何做好化療患者的藥學監護工作，為患者的用藥安全和治療效果提供保障。

1 病例概況

患者，女，53歲，體表面積1.49 m2，因反復上腹部悶痛2月，伴黑便數次入院就診，胃鏡診斷為賁門及高位胃體占位，行根治性胃切除術，術后病理：胃賁門小彎側潰瘍型印戒細胞癌，臨床分期：T4N1M0ⅢB期。既往已行“多西他賽100 mg，d1+ 替吉奧60 mg，bid，d1-14/Q21d”（DX）方案三周期化療，并配合腹腔灌注化療，期間出現患者自覺難以忍受的疲勞反應及四肢色素沉著明顯、手足綜合征的不良反應。現入院行第四周期化療。近1月來，精神、飲食、睡眠尚可，大小便正常，體重無明顯改變。

2 主要治療經過與藥學監護

患者入院后，一般狀況較好（KPS評分80），輔助檢查提示血、尿、糞三大常規大致正常，生化指標基本合格，擬行第四周期術后輔助化療。患者自訴對化療引起四肢色素沉著明顯的毒副反應難以接受，考慮系長期服用替吉奧所致。綜合考慮患者情況，醫生降低氟尿嘧啶藥物劑量，調整化療方案為“多西他賽100 mg，d1+ 氟尿嘧啶750 mg，CIV/q 24 h，d1-5+ 亞葉酸鈣200 mg，d1-5/Q21d”。化療第5天，患者訴疲乏明顯，食欲不振。查血常規：粒細胞1.84×109·L-1，血紅蛋白87.0 g·L-1，立即給予重組人粒細胞集落刺激因子注射液150 μg進行升白治療。

化療結束第2天，患者發熱（38.6 ℃），訴上腹部疼痛，咽部腫痛，疲乏加重。查體：咽部黏膜潰爛。行咽拭子細菌培養。查血常規：粒細胞0.41×109·L-1，血紅蛋白84.0 g·L-1。增加重組人粒細胞集落刺激因子注射液的劑量，將給藥頻次調整為每日兩次，加大升白治療力度，并給予左氧氟沙星抗感染和對癥處理。2 d后復查血常規，C-反應蛋白74.0 mg·L-1，血沉32.0 mm·L-1，粒細胞0.49×109·L-1。咽拭子細菌培養及藥敏試驗結果回報：聚團腸桿菌，敏感藥物為氨芐西林、頭孢噻肟、環丙沙星等，對頭孢唑啉耐藥。繼續使用左氧氟沙星抗感染。化療結束第6天，患者病情好轉。查血常規：粒細胞8.5×109·L-1，血紅蛋白79.0 g·L-1。停升白治療，補充營養，出院。

2.1 臨床藥學監護點1：化療藥物不良反應的預防

根據NCCN的推薦，多西他賽聯合氟尿嘧啶的化療方案具有預防抗嘔吐治療的指征，應使用5-HT3受體拮抗劑—鹽酸格拉司瓊注射液預防嘔吐，泮托拉唑鈉抑制胃酸分泌。通過采取積極的制酸、止吐措施，患者在整個化療過程中未見明顯胃腸道毒副反應。多西他賽為紫杉醇類藥物，容易引起過敏反應和液體潴留綜合征，化療前給予地塞米松和西咪替丁積極預防，同時，予以心電監護，觀察有無過敏反應的發生。對于化療可能出現的骨髓抑制作用，積極觀察患者有無疲勞，定期檢查血常規，根據白細胞、粒細胞減少情況給予對癥治療。

2.2 臨床藥學監護點2：化療引起Ⅳ度骨髓抑制的對癥治療

骨髓抑制是化療中最常見的毒性反應，特別是反復多次化療的患者，更容易引起白細胞降低[3]。本病例中，患者既往已行三周期術后輔助化療，骨髓儲備功能較差，本次化療結束，白細胞下降明顯，應當采取積極的升白治療措施。在藥物監護方面，應當從升白治療的用藥時間、給藥劑量和停止升白治療的時間上進行重點監護。

患者化療結束當天出現疲乏、食欲不振，查血常規提示：粒細胞1.84×109·L-1，為Ⅰ度骨髓抑制，立即采取升白治療。參考ASCO的rhG-CSF臨床應用指導原則（2005）和國內經驗[4]，臨床藥師建議升白藥促粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）應在化療完全結束48 h后應用。如果化療結束即開始使用，化療藥物未完全代謝，應用rhG-CSF刺激后增加的中性粒細胞很快會被化療藥物破壞，非但不能減輕化療藥物對骨髓造血功能的抑制，還會加重對骨髓儲備功能的損傷。但考慮到患者既往化療骨髓抑制較為明顯的情況，醫生未予采納。化療結束第2天，患者血常規提示：粒細胞0.41×109·L-1，為Ⅳ度骨髓抑制，建議增加升白藥的給藥頻次，由每日1次調整為每日2次，并每天復查血常規，嚴密觀察血象變化，采取保護性隔離措施，加用空氣消毒機，防止感染的發生。另外，要告知患者注意休息，加強營養，多進食高蛋白、高熱量、高維生素的食物，病房要定期通風，保持空氣新鮮，特別需要注意保暖，防止感冒。化療結束后第6天，患者血象恢復正常，建議及時停止升白治療，防止長期使用出現其他不良反應。

2.3 臨床藥學監護點3：化療結束患者發熱的治療監護

患者化療結束后出現輕度發熱癥狀，查血常規提示為Ⅳ度骨髓抑制，判斷此次發熱可能是化療引起的缺粒性發熱，除進行必要的粒細胞集落刺激因子升白治療外，還需給予抗菌藥物預防感染，采取保護性隔離，進行相應的支持治療。對于化療后嚴重粒細胞減少階段繼發的感染主要為G-菌感染[5]，多為大腸桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、綠膿桿菌等，建議選擇β-內酰胺類（廣譜青霉素或2、3代頭孢菌素）、氨基糖苷類、喹諾酮類藥物進行抗感染治療，及時進行細菌培養和藥敏試驗，為經驗治療提供依據。醫囑給予左氧氟沙星注射液400 mg，qd，ivgtt，同時進行咽拭子細菌培養。臨床藥師密切關注患者發熱情況，定時做好體溫監測。咽拭子細菌培養回報為聚團腸桿菌，聚團腸桿菌為條件致病菌，在正常人腸道、上呼吸道偶可發現，多導致免疫功能低下患者的機會性感染，如早產兒和新生兒、燒傷、多發性創傷、腫瘤患者及應用大劑量激素等患者的感染[6-7]。本病例患者由于化療引起Ⅳ度骨髓抑制，并伴發熱，加上腫瘤患者自身免疫功能低下，是聚團腸桿菌的易感人群。囑患者每日進行口腔護理，飯后用0.9%氯化鈉注射液漱口，給予靜滴脂肪乳、氨基酸進行腸外營養，提高患者免疫力，防止機會致病菌引起感染，同時根據藥敏試驗結果繼續給予左氧氟沙星抗感染治療。化療結束第6天，患者體溫恢復正常，停抗感染治療。

2.4 臨床藥學監護點4：化療引起口腔黏膜炎的治療監護

口腔黏膜增殖活躍，易受化療藥物影響而導致潰瘍。患者化療結束后出現咽部黏膜潰爛，考慮由氟尿嘧啶引起。黏膜炎引發的劇烈疼痛會使患者營養素攝入減少，正常的飲食受到很大的影響，從而給治療帶來負面影響，而且損傷的口腔黏膜表面容易為細菌提供適宜的生長環境，如果細菌進入血液循環可能引起全身感染，出現嚴重的并發癥[8]。因此，化療后出現的黏膜炎，需要給予密切監護和用藥指導，防止引起嚴重的口腔黏膜壞死[9]。囑患者保持口腔清潔，利用溫和的口腔沖洗劑如0.9%氯化鈉注射液漱口，每日3～4次，不要使用牙刷，而用棉簽輕輕擦洗口腔牙齒；如感覺疼痛劇烈時，可用2%利多卡因15 mL含漱2 min；口腔局部要使用黏膜保護劑如硫糖鋁混懸液，促進創面的愈合，并告知患者用藥時要慢慢吞咽，用藥后不要喝水，要讓藥物均勻的在黏膜表面形成保護膜。另外，由于口腔疼痛會影響進食，患者可進食流汁，如稀飯、牛奶、果汁等易于吞咽的食物，不宜吃過冷、過熱、過硬的食物，以免損傷口腔黏膜。同時，為了保證患者體力和營養的需要，要配合腸外補充脂肪乳、氨基酸及維生素等，從而改善營養狀況，增強自身的抵抗力。

3 討論

本病例為胃惡性腫瘤術后輔助化療的患者，由于化療引起皮膚色素沉著明顯的毒副作用，患者表示難以接受，醫生給予化療方案的調整，采取低劑量的氟尿嘧啶聯合多西他賽化療。該患者前三周期化療結束出現皮膚色素沉著明顯的毒副作用，系口服替吉奧所致。一項對腫瘤患者進行的人體藥動學研究[10]指出，替吉奧以標準劑量口服，實際作用模式與靜脈內連續輸注氟尿嘧啶十分相似。而手足綜合征、皮膚色素沉著、口炎等則與氟尿嘧啶連續輸注方案有關。因此，將連續口服替吉奧兩周的方案調整為靜滴低劑量的氟尿嘧啶可能對皮膚色素沉著的毒副反應予以改善。但是，替吉奧膠囊是一種復方制劑，其活性成分是替加氟，是氟尿嘧啶的一種口服前體藥物，與氟尿嘧啶相比，無嚴重的骨髓抑制毒副作用，更換方案有可能增加骨髓抑制的風險，需進行密切關注。

化療結束后，患者出現Ⅳ度骨髓抑制，并出現發熱、口腔黏膜炎以及感染等嚴重毒副作用。整個治療過程中，臨床藥師能深入了解醫生制定該治療方案的意義，根據患者的治療情況評估潛在的風險，同時制定相應的藥學監護計劃并付諸實施。當患者出現一系列毒副反應后，臨床藥師密切配合醫生監測患者的各項臨床指標，在升白治療、抗感染藥物選擇及黏膜炎對癥治療等方面積極提出建議，協助制訂方案，對患者進行用藥指導和日常護理，提高藥物的療效，同時減少患者的痛苦，對病人的治療取得了積極的效果。

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