失神癲癇發病機制、病理生理及起源的研究進展

賀 嘉綜述， 朱雨嵐審校

失神癲癇為一種以突發突止的意識障礙，正在進行的動作中斷，腦電圖雙側對稱性3Hz棘慢復合波為特征的癲癇發作類型，包括典型失神、不典型失神，伴特殊表現的失神。其可能機制有離子通道介導機制，GABA受體介導機制，丘腦神經元功能障礙，以及遺傳因素等方面。近年來，腦電聯合功能磁共振技術的應用進一步闡明了失神癲癇的病理生理學基礎，而對失神癲癇的起源也有了新的認識，現將失神癲癇發病機制、病理生理及起源的研究進展作一綜述。

1 發病機制

1.1 離子通道機制

1.1.1 T型鈣離子通道 低電壓激活的T型鈣離子通道在神經元興奮性上起到重要作用，尤其是在丘腦的振蕩節律上。T型鈣通道α1亞單位(Cav3)由3個不同的基因編碼。這3 個基因是 Cacna1G(Cav3.1/α1G)，Cacna1H(Cav3.2/α1H)和 Cacna1I(Cav3.3/α1I)［1，2］。在丘腦，Cacna1H 和Cacna1I mRNA在網狀核大量表達，而Cacna1G在中繼核大量表達。因此這些基因的單核苷酸多態性可能成為以丘腦皮質節律障礙為特點的神經疾病的基礎。Chen等人連續發現了中國兒童失神癲癇患者的兩個T型鈣通道基因驗證了這一點［3，4］。Ernst等人于2009年報道在 Cacna1G 轉基因小鼠中，編碼 Cav3.1(α1G)T型鈣通道的基因Cacna1G過表達導致腦電圖上雙向的皮質棘慢波，行為上有典型純失神癲癇的動作停止表現［5］。

有報道描述過遺傳學失神癲癇鼠(Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg，GAERS)的丘腦網狀核有增加的T型鈣電流［6］。而且，在這種動物模型中 Cav3.1和 Cav3.2的轉錄物在丘腦接替神經元和丘腦網狀核細胞分別有增加。

1.1.2 超極化激活環核苷酸門控陽離子通道 另外一個調控強直和簇狀發放的重要離子通道是超極化激活環核苷酸門控陽離子通道(hyperpolarization－activated cyclic nucleotide－gated cation channel，HCN)，Noma和 Irisawa在研究竇房結起搏活動時發現一種離子流并將其命名為超極化激活陽離子電流(hyperpolarization－activated cation current，Ih)，1997年發現介導Ih的離子通道HCN，此后2年間陸續克隆出多種HCN通道，其在哺乳動物中有4種亞型，分別為HCN1，HCN2，HCN3，HCN4。其中 HCN1 主要在新皮質、海馬、小腦皮質的神經元表達，而HCN3表達最弱，HCN2和HCH4主要在丘腦表達，顯示出起搏點活動。在遺傳失神發作模型WAG/Rij大鼠的新皮質和海馬區HCN1蛋白表達減少［7］，丘腦 HCN1 表達增加［8］，相似的結果也在 GAERS 鼠獲得，在GAERS鼠的丘腦，相對cAMP不敏感的HCN1的mRNA水平顯著升高，而對cAMP敏感的HCN2及HCN4沒有明顯變化。Blumenfeld等人近來發現WAG/Rij大鼠發病前給乙琥胺治療，可以消除在這種鼠皮質觀察到的HCN1的減少，阻止失神癲癇的發作［9］。HCN2亞單位缺失的小鼠產生5Hz的棘慢綜合波發放和失神樣發作，而這種小鼠的丘腦接替神經元的Ih幾乎完全缺失［10］。Chung等人發現了一種編碼HCN2亞單位的基因自然突變小鼠，其HCN2 mRNA比野生型減少了90%，這種突變體顯示出了共濟失調和失神癲癇［11］。這些結果都說明HCN及Ih對失神發作的產生起到了重要作用。對HCN系統的藥理學干預可能成為人類失神癲癇新的治療靶點。

1.2 GABA受體介導的機制

GABA(γ一氨基丁酸)是脊椎動物中樞神經系統中的主要抑制性神經遞質。GABA系統與失神癲癇發病機制有重要關系。GABA受體可根據其不同的藥理特征分成3種類型:GABAA，GABAB，GABAC受體。其中GABAC受體主要在視覺通路表達，在國內外研究尚少，GABAA和GABAB受體在皮質和丘腦的突觸前和突觸后都存在，故本文主要介紹GABAA和GABAB受體對失神癲癇的影響。

一種后天獲得性失神癲癇模型AY-9944癲癇大鼠丘腦網狀核和腹側基底核的GABAA受體γ2亞單位蛋白水平減少［12］。而另有研究發現GABAA受體γ2亞單位的突變與兒童失神癲癇及發熱性驚厥有關。Tan等制造了一種包含一個家族性兒童失神癲癇GABAA受體γ2亞單位點突變的小鼠模型，發現皮質錐體神經元記錄的GABAA介導的突觸電流顯著減少，而在丘腦網狀核和腹側基底核沒有發現。由此推測皮質抑制減少是人類R43Q突變的兒童失神癲癇的基礎［13］。

研究表明增強的GABAA抑制作用是各種典型失神癲癇的遺傳和藥物模型的一個普遍特征，還有可能是造成失神發作表現的必要條件［14］。Schofield等檢查了缺乏GABAA受體α3亞單位的小鼠突觸的生理和網絡結構性質，這個亞單位在丘腦網狀核抑制性神經元中特異性表達，其缺失導致在網狀核神經元的抑制性突觸后反應增加，使這種小鼠的丘腦振蕩減少。這種小鼠用藥物誘導失神發作的持續時間和強度都有所下降［15］。

GABAB受體是G蛋白耦聯的跨膜受體，介導晚抑制性突觸后電位。近來認為GABAB受體功能異常很可能是失神發作的主要原因，可能機制是GABAB受體的激活能產生長時間超極化，引起丘腦皮質環路中同步放電，導致失神發作。早在1992年，Marescaux C等就發現在自發性失神癲癇大鼠丘腦腹側基底部或網狀核注射GABAB受體激動劑會加重發作［16］。相反，在同一區域注射GABAB受體拮抗劑會抑制棘慢波的發放［17］。而Yugi Inaba等證明WAG/Rij鼠新皮質突觸前GABAB受體功能減弱，并提出這種改變可能會促使大腦新皮質過度興奮及產生失神癲癇［18］。

1.3 丘腦神經元功能障礙

Betting等把丘腦體積分成前后兩部分，他們報道了失神癲癇患者及伴有失神發作的青少年肌陣攣癲癇患者前部丘腦體積增加，而無失神發作的青少年肌陣攣癲癇患者無此發現，因此有失神發作的特發性全面性癲癇患者與無失神發作的特發性全面性癲癇患者的前部丘腦在結構上不同［19］。Van Luijtelaar和Sitnikova闡明一個皮質下的起搏點引起了棘慢波的發放，這個起搏點正是丘腦網狀核［20］。

Fojtikova等討論了應用磁共振波譜技術測量N-乙酰天門冬氨酸(NAA)/肌酐(Cr)比值的結果，他們研究了9例失神癲癇患者都有較低的NAA/Cr比值，得出結論患有失神癲癇的患者存在丘腦神經元的功能障礙［21］。

Roberts和Robinson闡明原發性失神發作丘腦中繼核的波峰可能先于皮質區域的波峰出現，他們認為存在一種丘腦皮質環路機制，進一步證實了丘腦內成分是棘慢波頻率的主要決定因素這一說法［22］。

Labate等［23］應用磁共振功能成像來研究丘腦在失神癲癇中的作用。他們捕捉到10個棘慢復合波的爆發，功能磁共振顯示了雙側丘腦活化及少量皮質區域活化，也有一些皮質區域失活。作者推論丘腦的活化發生在失神癲癇發作期，而皮質變化則可能與丘腦皮質環路有關。

已有大量研究提出丘腦網狀核神經元在棘慢波起始中起主導作用，而對丘腦皮質神經元的作用涉及相對少。Eunji Cheong等人試圖研究丘腦皮質神經元T型鈣電流的改變與棘慢波產生的聯系，發現敲除丘腦皮質的磷脂酶 C β4(PLC4)基因的小鼠出現自發性棘慢波，并同時出現動作停止，這種小鼠對藥物誘發棘慢波的易感性增加。這種棘慢波在丘腦灌注T型鈣通道阻滯劑時可被有效抑制，從而證明丘腦皮質神經元在失神癲癇的產生中起主要作用，并有力證明了丘腦皮質神經元發放性質的改變可以產生失神發作［24］。

1.4 遺傳機制

梁建民等人在2006年闡明11個與失神癲癇有關的基因中有4個基因編碼神經元鈣離子通道亞單位，證明鈣離子通道基因是失神癲癇發病重要的候選基因［25］。T型鈣通道基因Cacna1H是中國漢族人口中失神癲癇重要的易患基因［26］。在白種人，Cacna1H基因也可以使失神的易感性增加，但不能成為導致失神的獨立致病因素［27］。Wang等人研究了中國漢族人口Cacna1I基因，在此基因的35個外顯子和外顯子內含子交界處尋找突變，推斷Cacna1I基因不是一個重要的失神癲癇易患基因［28］。Everett KV等人發現Cacng3基因是兒童失神癲癇的一個易患基因［29］。Ito等人研究了GABAA受體γ2亞單位(GABRG2)和α1亞單位(GABRA1)，β2亞單位(GABRB2)，得出結論它們不是失神癲癇的主要原因［30］。Maljevic等人的發現與其一致，GABRA1基因突變與失神癲癇的致病很少相關［31］。而另一方面，Urak等鑒定了GABRB3基因區的13個單核苷酸，結論是這個基因表達的減少可能引起失神癲癇［32］。

最近，在1223例患有特發性全面性癲癇的個體中，檢測到有12例患者存在包含CHRNA7基因的15q13.3的少量缺失，而在3699個對照組沒有檢測到。他們中有3個兒童失神癲癇，3個青少年失神癲癇，其他是青少年肌陣攣癲癇或者有全面強直－陣攣發作的癲癇［33］。染色體區域少量缺失和重復與失神癲癇有關，如患有早發失神癲癇的患者中，染色體區域1q21.3的重復，有報道其他一些染色體區域與特發性全面性癲癇亞型如失神癲癇有關聯［34］?？傊祟愂癜d癇的遺傳學有很大未知性。一些發現提示失神癲癇與一些GABA受體和電壓門控鈣通道基因有關，但是目前為止，尚有一些失神癲癇的病例也顯示出與離子通道無關。

2 病理生理

近來，腦電圖－功能磁共振成像進一步洞察了兒童和成人失神期間的病理生理過程。顯示出每秒3次棘慢波的出現與頂葉，楔前葉和尾狀核部位血氧依賴水平(BOLD)信號減少，而丘腦內側信號雙向增加有關聯。這個血氧依賴水平的變化具有較高統計學意義，并且發作期的全面性棘慢波發放比發作間期有更廣泛的范圍［35］。血氧依賴水平信號改變的起始與全面棘慢復合波的啟動是同時的［36，37］。

3 起源

自二十世紀六十年代以來，關于是皮質還是丘腦是失神癲癇發生的決定性要素，亦即皮質理論或者腦中心理論這一問題一直處于爭論之中。Meeren［38］已為這些觀念的轉變提供了歷史背景。在1954年，腦中心理論出現，提出放電起源于一個丘腦中線的皮質下起搏點。在1991年，這個理論被提煉為丘腦時鐘理論，指出特定的丘腦網狀核包含起搏細胞使它的節律強加于皮質。在1968年，皮質網狀理論把棘慢波發放和產生紡錘形波的丘腦皮質機制聯系起來，當皮質過度興奮時轉化為棘慢波發放。在2002年，皮質局灶理論提出癲癇活動從軀體感覺皮質口周區泛化到整個皮質。在癲癇第一個周期，皮質驅動丘腦，而后皮質和丘腦互相驅動，這個理論是皮質理論和丘腦理論的橋梁。Craiu等人［39］的研究認為，在很多失神發作過程中意識是保留的，標志僅是行動開始后停止，這是由于額葉運動前區功能障礙所致，這種失神發作和局灶性癲癇有相似的臨床和腦電圖特征，并且可能涉及相同的神經元環路，即局部皮質－丘腦－皮質環路，但皮質可能是主要的驅動部位。

4 展望

迄今為止，對失神癲癇發作的具體機制，病理生理改變及起源等還缺少全面的、本質的理解，目前的認識程度還僅停留在行為學、細胞或分子水平上。但隨著神經生物學、神經影像學、分子生物學、分子遺傳學、基因組學等眾多新興生物科學及各種新技術、新方法的出現與發展，對失神癲癇的認識必將不斷深入，從而將更有效的實施對失神癲癇的預防及治療。

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