重癥肌無力的治療進展

李靜

(濟南軍區煙臺療養院，264001)

1 重癥肌無力及其分類

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是乙酰膽堿能運動神經元與肌肉接頭處突觸功能障礙性自身免疫疾病，其發病與機體免疫系統關系密切，主要累及骨骼肌等器官，表現出骨骼肌極易疲勞、活動后加重而經休息或積極藥物治療可部分恢復功能。已知機體產生的多種針對肌肉及肌細胞膜分子的自身抗體是其直接發病原因。隨著對MG基礎及臨床研究的深入，有關其治療研究取得了很大進展。

2 MG的分型

依據其發病機制和臨床特征，MG被分成6個亞型，不同亞型的最佳治療方案亦不同[1]。

2.1 眼肌型MG(OMG) 單純眼肌受累，50％的患者血清乙酰膽堿受體抗體(AChR-Ab)陽性，極少存在肌肉特異性酪氨酸激酶(MUSK)抗體，該型患者胸腺病理學表現和年齡各異。

2.2 伴胸腺瘤的MG 10％～15％的MG患者合并胸腺瘤，20％～40％的胸腺瘤患者合并MG，通常AChR-Ab和連接素(titin)抗體陽性，蘭尼定堿受體(RyR)抗體陽性占50％。

2.3 早發型全身型MG 流行病學調查結果支持50歲前發病為早發型患者這一結論[2]，該型患者通常存在胸腺增生、免疫重疊。90％的患者血清AChR-Ab陽性，MUSK抗體陽性者很少，無RyR抗體。

2.4 晚發型全身型MG 通常50歲以后發病，極少存在免疫重疊，無性別差異，胸腺通常萎縮，90％的患者AChR-Ab陽性，約半數患者存在titin抗體，少數患者RyR抗體陽性。

2.5 MUSK抗體陽性MG 患者通常病情較重，面部及上半身肌肉最易受累，有時發生肌肉萎縮。

2.6 抗體陰性MG 為存在異質性的全身型MG，包含用目前手段不能檢測到AChR-Ab的患者[3]，一些患者很可能存在其他未知的抗體。新的分類亦存在某些問題，尚需進一步完善。比如部分OMG患者隨時間變化可進展為全身型，從而導致分類困難；對于60歲初發的MG患者，如存在胸腺增生、免疫重疊、AChR-Ab陽性，在發病機制中屬于早發型，則仍應按早發型治療。

3 MG的發病機制

MG是主要累及神經肌肉接頭(neuromuscular junction，NMJ)處突觸后膜上乙酰膽堿受體 (acetylcholine receptor，AchR)致神經肌肉突觸傳遞障礙的一種自身免疫性疾病。MG的患病率為(77～150)/100萬，年發病率為(4～11)/1萬[4]。傳統觀點認為MG的發病與乙酰膽堿受體自身抗體(AchR-Ab)介導的體液免疫密切相關，但最近發現NMJ處其他抗體、抗原特異性T細胞、細胞因子、調節性T細胞、遺傳因素、細胞凋亡、性激素等在MG的發病中也扮演著重要的角色。

3.1 AchR及其抗體與MG的發生 突觸后膜功能性受體減少直接導致MG患者肌肉無力的發生，人AchR分子α亞基內有幾條免疫原性極強的肽鏈片段，稱為主要免疫原區域(mainimmunogenic region，MIR)，與AchRα亞單位直接作用的致病抗體能與AchR抗體[5]與AchR產生某種交叉聯系，結合后刺激和加快降解和內飲過程，含有AchR的膜成分由于內飲作用被吸收或經溶酶體酶降解，使AchR半減期由7 d降至2 d，造成突觸后膜AchR數量減少，其直接后果是終板功能障礙。

3.2 輔助性T細胞及細胞因子 MG患者外周血和胸腺存在AchR特異性反應性T細胞，該細胞表達CD3+、CD4+、CD8－，屬于典型的輔助性T細胞 (helper T cells，Th)[6]，并在調節AchR抗體合成過程中發揮重要作用。

3.3 胸腺與MG的關系 MG患者胸腺組織內有觸發該病所必需的對AchR特異的T細胞，胸腺很有可能是MG的病原地并在MG的發病中起到重要作用。大約75％的MG患者存在胸腺異常，有報道甚至達到89.66％[7]，其中胸腺增生和胸腺瘤分別占85％和15％，而33％～75％的胸腺瘤患者合并MG，兒童MG患者胸腺異常多表現為胸腺生發中心的增生，而成人患者最常見的是胸腺的萎縮或缺如。MG患者胸腺內AchR反應性T細胞水平明顯高于外周血及健康人，該器官是誘導T細胞分化、成熟的主要部位，胸腺結構功能異常則T細胞受體基因重排，出現對自身抗原的免疫耐受障礙。

4 MG的主要治療方案

4.1 膽堿酯酶抑制劑治療 膽堿酯酶抑制劑 (AchEI)于1934年首次用來治療MG，已成為對癥治療MG的有效藥物，但不能從根本上改變MG的免疫病理學過程，常用的有溴吡斯的明，60～120 mg/次，3～4次/d，應從小劑量開始。注射劑有新斯的明[8]，應用于診斷試驗及嚴重吞咽困難和肌無力危象患者。

4.2 腎上腺皮質激素治療 激素是公認的治療MG的常規藥物。80％的患者使用后可獲得顯著改善[9-11]。一般推薦用于抗膽堿酶藥治療效果不理想的全身性MG患者，也用于做胸腺切除術前緩解臨床癥狀和切除術后療效不佳及惡化者，尤其是不愿做切除術的老人和小兒應首選?？刹捎么髣┝繘_擊、逐漸減量維持療法以及中劑量沖擊、小劑量維持療法。應注意的是大劑量激素對重癥患者可能會引起膽堿危象的發生，以及上消化道出血、類固醇糖尿病、類固醇精神病、類固醇肌病和股骨頭缺血壞死等激素的嚴重不良反應事件的發生。

4.3 免疫抑制劑治療

4.3.1 硫唑嘌呤用法 2～3 rag/(kg·d)，一般用1年，明顯療效通常在治療后4～6周。適應證：使用腎上腺皮質激素而需減量者[12]；不良反應：中性粒細胞減少癥、肝功能異常等[13]。有研究表明，長期應用硫唑嘌呤有增加惡性腫瘤發生的危險[14]。

4.3.2 環磷酰胺 一般在2個月內癥狀開始改善，0.5年后減小劑量維持并長期服用。適應證：只用于其他MG治療藥物無效者或不能耐受者；不良反應：白細胞減少癥、脫發、出血性膀胱炎、胃腸道反應、肝臟損害等[2，15-16]。

4.3.3 環孢菌素A用法 3～8mg/(kg·d)，使用3個月～1年。Lavrnic等[17]應用環孢菌素A治療52例對多種治療無效的嚴重全身型MG患者，33％中度緩解，38％穩定緩解，14％完全緩解。不良反應：血清肌酐升高、高血壓、流行性感冒樣癥狀等[18]。

4.3.4 免疫耐受治療 重新建立AChR的自我耐受，抑制特異性的T細胞的產生。MG的免疫耐受治療主要包括經口服或鼻黏膜給藥，經過黏膜誘導免疫耐受，可特異性地降低抗原的局部或全身性免疫應答[19-20]，以及樹突狀細胞(DC)誘導的免疫耐受，利用非成熟的DC，阻斷或降低DC的免疫激活功能，可以阻止自身免疫反應[21]。

4.3.5 免疫吸附治療 免疫吸附療法適用于全身型MG和MG各類危象患者。其方法是用吸附柱吸附灌注血漿或血液中的自身抗體等致病物質后，經血漿和其他血液成分重新回輸給患者的一種治療方法?？裳杆俑纳苹颊叩呐R床癥狀，縮短病程，加速緩解。多數患者應用免疫吸附治療后癥狀都有不同程度改善，尤其是重癥MG患者，改善更為明顯。不良反應：低血壓、低血鈣、白細胞一過性升高和纖維蛋白一過性降低，感染及畏寒、發熱、腹痛、腹瀉等過敏癥狀[22-24]。一般說來上述癥狀很少發生，但有個別患者因并發癥嚴重而停止治療或危及生命。

4.3.6 血漿交換 作用機制①清除作用：清除患者血漿中的病理性物質；②補充作用：經過血漿置換，補充體內缺乏的物質，如凝血因子、抗體等；③免疫調節作用：血漿置換可清除患者體內影響細胞免疫功能的細胞因子，提高細胞免疫功能。不良反應：鈣丟失、變態反應、血液系統并發癥、感染及心血管并發癥、出血傾向、血源性肝炎等[25]。血漿置換可清除循環中的AchR抗體。療效開始于24～48 h，最大療效出現于2周后，療效持續4～6周，能將患者體內含有致病物質的血漿置換出來，使血漿抗體濃度迅速降低，從而能有效和快速緩解癥狀。主要用于病情嚴重的患者，包括危象和體弱患者胸腺切除術的術前準備。只要嚴格按照操作規程、采取必要的防治措施，本療法一般是安全的。

4.3.7 造血干細胞移植 主要的原理是通過對患者采用超大劑量化療和(或)放療，使機體達到過度的免疫抑制或免疫去除狀態，然后回輸經體外免疫凈化處理的造血干細胞，重建患者的造血和免疫功能，以達到糾正其自身免疫功能紊亂的目的。干細胞移植治療的機制：可能起到免疫摧毀和重建的作用，在免疫重建的過程中有可能排除自身反應性T細胞，或誘導產生對自身抗原如AchR等的免疫耐受。常見的副反應和并發癥有：①發熱和感染，發熱的發生率約90％，最常見的是肺部感染；②消化道反應，主要是惡心、嘔吐、腹瀉等；③電解質紊亂；④出血性膀胱炎和肌無力加重等[26]。雖然干細胞用于臨床治療的時間還不長，大部分病例隨訪時間太短，仍有疾病復發的報道，但總體來說是安全有效的，有著很好的前景。適用于嚴重的全身型MG和肌無力危象患者[27]。

4.3.8 胸腺切除術 胸腺病變在MG的發病中起重要作用。約70％～80％的MG患者伴有胸腺病變，故胸腺切除術是治療MG的重要手段之一[28]。胸腺切除治療MG有效的機制尚不清楚，手術可能去除了啟動自身免疫的胸腺肌樣細胞表面的乙酰膽堿受體抗原(AchR-Ag)，去除了胸腺生發中心AchR-Ag致敏的T細胞和分泌AchR-Ab的B細胞，切除了胸腺素的來源及可能異位脂肪組織的胸腺。目前醫學專家多傾向于抗AchR抗體陽性且發病年齡小于50歲的全身型MG患者可選擇胸腺切除治療。也有人推薦對抗AchR抗體陰性患者行胸腺切除細胞[29]。在安全的前提下，盡可能徹底切除胸腺組織，才能取得更好的療效。同時需要對各種胸腺切除術的療效進行對照研究。

4.3.9 胸腺放射治療 對藥物效果越來越差的MG患者、胸腺瘤術中發現對周圍組織有明顯浸潤或者術后癥狀不穩定甚至繼續加重者，可考慮加用胸腺放療。放射治療是一種很好的輔助方法[30]，在合適的照射劑量下，療效顯著，副反應少。

4.3.10 療法 根據中醫脾主肌肉理論，MG屬中醫脾經的生理和病理范疇，可根據MG的發病原理和表現，采用胎盤、黃芪等健脾益氣和溫腎強筋的中藥配方[31-32]能調節MG患者的免疫功能和抑制AchRab的產生，預防復發。

5 總結

MG是一種可治之癥，又是難治之癥，但只要盡早診斷，恰當處理，絕大多數患者是可以改善的，而且至少有半數以上的患者經規范系統治療后可以達到癥狀消失，生活自理，堅持正常工作和學習，而且可做到多年不復發。

[1]Gilhus NE.Autoimmune myasthenia gravis[J].Expert Rev Neurother，2009，9(3)：351-358.

[2]Aarli JA.Late-onset myasthenia gravis：a changing scene[J]. Arch Neurol，1999，56(1)：25-27.

[3]Leite MI，Jacob S，Viegas S，et al.IgG1 antibodies to acetylcholine receptors in“seronegative”myasthenia gravis[J].Brain，2008，131(7)：1940-1952.

[4]Evoli A.Clinical aspects of neuromuscular transmission disorders[J].Acta Neurol Scand Suppl，2006，113(183)：8.

[5]Lindstrom JM.Acetylcholine receptors and myasthenia[J]. Muscel Nerve，2000，23(4)：453-477.

[6]梅風君，韓穎，劉青蕊，等.重癥肌無力患者末梢血Th1和Th2細胞內細胞因子的變化及意義[J].腦與神經疾病雜志，2009，17(3)：228-230.

[7]王惠娟，吳文新，黃麗琴，等.重癥肌無力患者胸腺CT與病理對照[J].腦與神經疾病雜志，2009，17(1)：37-39.

[8]潘鐵成，楊明山.胸腺疾病[M].北京：人民衛生出版社，2002：134-170.

[9]Mount FW.Corticotrophin in treatment of ocular myasthenia [J].Arch Neurol，1964，11(2)：114-124.

[10]Von Reis G，Liljest rand A，Matell G.Treatment of severe myasthenia gravis with large doses of ACTH[J].Ann N Y Ac ad Sci，1966，135(1)：409-415.

[11]Wamolts JR，Engel WK.Benefit from alternate-day prednisone in myasthenia gravis[J].Neurolog，1972，286(1)：17-20.

[12]Hart IK，Sathasivam S，Sharshar T.Immunosuppressive a gents for myasthenia gravis[J].Cochrane Database Syst Rev，2007，17(4)：CD005224.

[13]Millind J，Kothari DO.Myasthenia gravis[J].JAOA，2004，104(9)：377.

[14]Confavreax C，Saddier P，Grimaud J，et al.Risk of cancer from azathioprine therapy in multiple sclerosis：a case-control study[J].Neurology，1996，46(6)：1607.

[15]許賢豪.神經免疫學[M].北京：北京醫科大學中國協和醫科大學聯合出版社，1992：113-149.

[16]李大年.現代神經內科學[M].濟南：山東科學技術出版社，2002：957-963.

[17]Lavrnic D，Vujie A，Rakocevic-Stojanovic V，et al.Cyclosporine in the treatment of myasthenia gravis[J].Acta Neurol Scand，2005，111(4)：247.

[18]Wu JM，Wu B，Miagkov A，et al.Specific immumotherapy of EAMG in vitro：the“guided missile” strategy[J].Cell Immunol，2001，208(2)：137.

[19]李秀華，程焱，楊麗，等.免疫抑制劑對重癥肌無力病人T淋巴細胞亞型的影響[J].中國實用神經疾病雜志，2008，11(5)：1-4.

[20]Im SH，Barchan D，Fuchs S，et al.Suppression of ongoing experimental myasthenia by oral treatment with an acetylcho-line receptor recombinant fragment[J].J Clin Invest，1999，104(12)：1723-1730.

[21]Ichikawa M，Koh CS，Hata Y，et al.Immunoadsorption plasmapheresis for severe generalized myasthenia gravis[J]. Arch Dis Child，1993，69：236.

[22]王海萍，叢志強.免疫吸附療法治療重癥肌無力[J].中國神經免疫學和神經病學雜志，1998，5(3)：183-185.

[23]Shibuya N，Sato T，Osame M，et al.Immunoadsorption therapy for myasthenia gravis[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，1994，57(5)：578-581.

[24]Ahlberg R，Yi Q，Pirskanen R，et al.Treatment of myasthenia gravis with anti-CD4 antibody：improvement correlates to decreased T-cell autoreactivity[J].Neurology，1994，44(9)：1732-1737.

[25]楊明山.血液療法在神經免疫性疾病中的應用[J].卒中與神經疾病，1997，4(3)：155.

[26]秦超，莫雪安，賴永榕，等.自體外周血干細胞移植治療重癥肌無力的并發癥及其防治[J].廣西醫科大學學報，2004，21(2)：249-250.

[27]Schulenburg A，Haas M，Goldammer A，et al.Autologousstem cell transplantation for refractory myasthenia gravis[J]. Bone Marrow Trans plantation，2002(29)：472a.

[28]Sonett JR，Jaretzki A 3rd.Thymectomy for nonthymomatous myasthenia gravis：a critical analysis[J].Ann N Y Acad Sci，2008(1132)：315-328.

[29]Jaretzki A 3rd，Penn AS，Younger DS，et al.“Maximal”thymectomy for myasthenia gravis.Results[J].J Thorac Car diovasc Surg，1988，95(5)：747-757.

[30]張潤希，李保華，徐金枝，等.胸腺放射治療重癥肌無力的療效觀察[J].臨床神經病學雜志，2002，15(2)：85-87.

[31]楊明山，蔡玉祥，徐金枝，等.扶正強筋片治療重癥肌無力療效觀察和AchRab的測定[J].同濟醫科大學學報，1993，22(增刊)：30-32.

[32]尹銀嘉，蔡玉祥，楊明山.扶正強筋片的制備、含量測定和臨床應用[J].中國藥科大學學報，1998(28)：107-108.