脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白的研究進展

謝 玉 劉煜敏

脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白（A－FABP），又稱為FABP4或aP2，屬于胞內小分子脂質結合蛋白超家族成員之一，相對分子質量為14.1 k Da，其基因定位于人第8號染色體8q21.3－q22.1。A－FABP最早在成熟脂肪細胞及脂肪組織中發現，約占脂肪細胞中可溶性蛋白的6%，一小部分可釋放到血液，在血液中濃度大概為6～80 ng／ml［1］。

A－FABP表達于機體許多組織細胞中，主要存在于脂肪細胞及巨噬細胞，在調節脂質代謝中起重要作用，也是聯系代謝性與炎癥性反應的重要因素。近年來，A－FABP與心腦血管疾病的關系，尤其是在血管炎癥性病變中的作用，倍受國內外學者關注。本文就其生物學特性、功能及與代謝性疾病、心血管疾病的關系做一綜述。

1 A－FABP的生物學特性及功能

體外研究表明，A－FABP在脂肪細胞的分化過程中表達增加，受脂肪酸、過氧化物酶體增殖物活化受體γ（peroxisomal proliferator－activated receptorsγPPARγ）、胰 島 素 及PPARγ激活劑的正調節。PPARγ是一種配體依賴活化的轉錄因子，參與脂質代謝和細胞的增生、分化與凋亡過程，在調節細胞對胰島素敏感性、葡萄糖和脂質代謝以及炎性反應中起重要作用。PPARγ通過影響A－FABP基因啟動子中的過氧化物酶體增殖物反應元件 （peroxisome－proliferator－responsive element PPRE）來調節 A－FABP的表達［2］。

在人群中也進行了相關研究，Cabré等對2型糖尿病人群研究發現，PPARγ激活劑可增加A－FABP mRNA表達、提高細胞內 A－FABP水平、增加 A－FABP的分泌［3］。短期給予健康婦女過量飲食，會引起PPARγ及A－FABP表達增加，脂肪組織的增加與PPARγ及A－FABPm RNA改變有關［4］。

作為脂質伴侶，A－FABP可逆地結合脂肪酸，提高脂肪酸的溶解度及轉運其至細胞內各個部分，比如轉運至脂滴以貯存，至線粒體或過氧化物酶體以氧化，至內質網以介導信號傳遞或膜的合成，至各種酶以調節酶活性，至細胞核以調節脂質介導的轉錄，或通過旁分泌、自分泌的方式釋放到細胞外以介導信號傳遞［5］。A－FABP與激素敏感性脂肪酶（hormone－sensitive lipase HSL）的直接作用亦被報道［6］，后者是脂肪動員的關鍵酶。可見，A－FABP通過各種途徑在脂質代謝中起著重要的作用。

A－FABP亦存在于巨噬細胞中，最早于原代培養的人單核巨噬細胞系—THP－1細胞系中進行研究，發現A－FABP表達于已分化和有活性的巨噬細胞中，TOLL樣受體（Tolllike receptor TLR）激動劑、氧化型低密度脂蛋白（oxidized low－density lipoprotein OX－LDL）、佛波豆蔻乙酸（phorbol myristate acetate PMA）可刺激A－FABP的表達，而降低膽固醇的他汀類藥物對OX－LDL誘導的A－FABP表達有抑制作用。

A－FABP與巨噬細胞的許多功能關系密切：（1）AFABP通過激活核因子NF－κB及蛋白激酶C（Protein kinase C PKC）信號轉導通路，引發炎癥反應，使單核細胞向巨噬細胞分化，進而形成泡沫細胞；（2）A－FABP在巨噬細胞對動脈粥樣硬化形成的促進中參與兩個重要方面——膽固醇運輸及炎癥反應：A－FABP－／－鼠巨噬細胞中PPARγ活性增強，低密度脂蛋白的攝取增多；肝X受體－α（LXRα）－三磷酸腺苷結合盒轉運體A1（ABCA1）介導的膽固醇流出通路被激活；炎癥反應信號通路被抑制，包括IκB激酶及NF－κB活性下降，環氧合酶－2（COX2）及誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的表達下降，炎癥因子（IL－6，IL1β，TNF－α等）的生成被抑制；（3）當巨噬細胞暴露于與動脈粥樣硬化相關的脂毒性信號時表現出內質網應激，導致細胞凋亡，是慢性代謝性疾病的病理生理過程，A－FABP是巨噬細胞內脂質介導的內質網應激的主要調節者［7］。

A－FABP亦存在于樹突狀細胞、支氣管表皮細胞、成脂細胞瘤及脂肪肉瘤的成脂細胞中，其生物學特性及發揮的功能有待進一步研究。

2 A－FABP與糖、脂代謝

Hotamisligil等研究發現，敲除小鼠A－FABP基因，小鼠的生長發育及代謝指標無明顯改變，給予高脂飲食喂養后A－FABP－／－

鼠血漿游離脂肪酸的濃度較A－FABP＋／＋鼠升高，膽固醇和甘油三酯的水平降低，且未發生胰島素抵抗及糖尿病，脂肪細胞中亦無TNF－α表達，TNF－α與肥胖導致的胰島素抵抗有關［8］。結果提示A－FABP是聯系肥胖與胰島素抵抗的一個重要因素，可能是通過影響脂代謝及TNF－α表達來實現這一作用。Baar等的研究表明，A－FABP－／－小鼠中提取的脂肪細胞脂解作用顯著降低，脂肪酸的釋放明顯減少，表明A－FABP在正常生理情況下調節脂肪酸的流出［9］。Yuchang Fu等研究發現，人A－FABP基因表達加速了膽固醇及甘油三酯在泡沫細胞中的聚集，而且可影響調控脂質代謝的關鍵基因的表達，提示A－FABP對泡沫細胞形成中脂質代謝起了至關重要的作用［10］。Tso等對544名中國非糖尿病個體進行了10年的前瞻性研究發現，血清A－FABP與糖調節受損有關，并可獨立預測此中國研究群體的2型糖尿病發展風險［11］。

3 A－FABP與代謝綜合征

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是一類臨床癥候群，包括肥胖、高血壓、血脂紊亂及糖尿病等多種代謝異常，病理生理基礎是胰島素抵抗（IR）。通過以上綜述可發現，A－FABP與代謝綜合征的各個方面密切聯系。

一個橫斷面研究結果顯示，超重及肥胖人群血清AFABP水平比正常體重人群高，血清A－FABP水平與腰圍、血壓、血脂紊亂、空腹胰島素及IR指數呈正相關，可見MS的嚴重程度與A－FABP濃度的升高有關，因此提出A－FABP可作為MS的生物學標志物［12］。更進一步通過對495名非糖尿病個體的5年前瞻性研究證實，A－FABP可以預測MS的發展，獨立于肥胖和胰島素抵抗［13］。

4 A－FABP與動脈粥樣硬化

脂質聚集及炎癥反應參與了AS的病理發展過程，也是不穩定斑塊形成與發展的重要機制。AS的發展可造成急性心血管事件的發生，比如心肌梗死、腦血管病等。動物實驗和人群研究已表明，A－FABP是胰島素抵抗和代謝綜合征的重要影響因子，后兩者是AS的關鍵危險因素。A－FABP亦可能直接通過激活巨噬細胞導致AS，這點在前文已經詳細介紹。

關于A－FABP與AS的關系在人群中展開了大量的研究。Yeung等對479名中國個體研究發現，A－FABP水平與頸動脈內膜中層厚度呈正相關；在女性有粥樣斑塊出現的個體有較高的血清A－FABP水平［14］。這表明A－FABP可能與粥樣斑塊的形成有關，從而影響AS的發生發展。Agardh等通過對頸動脈狹窄患者的頸動脈內膜冰凍切片進行形態學、免疫組化及RNA分析研究，提出粥樣硬化斑塊中AFABP的表達是引起粥樣硬化栓子的危險因素的觀點［15］。Peeters等對561例行頸動脈內膜剝離術的患者研究，并進行3年隨訪，發現斑塊中A－FABP水平隨后臨床血管性死亡、血管性事件及行血管性介入治療的風險正相關，且獨立于傳統的心血管事件危險因素［16］。

5 A－FABP與腦梗死

腦梗死作為目前發病率、致殘率、死亡率均較高的疾病，威脅著人類的健康，對其預防和早期診斷的研究具有巨大的意義。A－FABP以其調節代謝及炎癥反應的特性，越來越引起學者們的重視，但是目前關于A－FABP與腦梗死的關系研究尚不清楚。

糖尿病、高脂血癥、動脈粥樣硬化、代謝綜合征均是腦梗死的危險因素，A－FABP可能通過這些因素對腦梗死產生影響。急性腦梗死后腦組織中存在單核細胞浸潤，單核細胞中Toll樣受體－4的表達與腦血管病的不良預后相關，腦梗死后腦脊液中的促炎細胞因子水平增高，如IL－6，且與早期臨床表現的惡化相關［17］，因此推測，A－FABP還可通過炎癥反應途徑對腦梗死產生影響。而且A－FABP參與內質網應激，亦有可能是腦梗死發生發展的一個中介因素。

Tso等對A－FABP與腦梗死的關系進行了研究，發現缺血性腦血管病患者血清A－FABP水平高于對照組；對高血壓病、糖尿病、HDL－C、LDL－C、TG、降脂治療、吸煙及血清A－FABP濃度進行邏輯回歸分析顯示，血清A－FABP與腦梗死獨立相關；血清A－FABP對腦梗死的風險與傳統的危險因素是疊加的；血清A－FABP與腦梗死3個月死亡率呈正比，獨立于NIHSS評分［18］。關于A－FABP與腦血管病的研究需要進一步深入，以探討二者之間的關系，為腦梗死的早期診斷及預防提供更多的臨床依據，具有廣闊的前景。

6 A－FABP的靶向治療

以上研究表明，A－FABP在整合代謝和炎癥反應中起著十分重要的作用，是代謝性疾病、心腦血管疾病發生發展的一個關鍵因素。如果通過藥物改變A－FABP的生物學功能，從而控制脂質信號轉導、代謝反應和炎癥反應，可以對肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、動脈粥樣硬化等一系列代謝及炎癥性疾病發揮治療作用，并可以預防心腦血管疾病的發生發展。

近年來，一系列 A－FABP抑制劑已經被發現。Furuhashi等報道了一種人工合成的小分子A－FABP抑制劑BMS309403，它在動物模型中對動脈粥樣硬化和2型糖尿病有預防和治療作用［19］。研究提示，人類A－FABP的功能與動物模型相似，A－FABP基因變異后，通過CAAT盒／增強子結合蛋白的改變及啟動子轉錄活性的減弱，導致脂肪細胞中A－FABP表達減少。在一項7899名個體參與的基因研究中，含有A－FABP基因啟動子T－87C突變的個體血清甘油三酯水平顯著降低，發生2型糖尿病及心血管疾病的風險顯著減少［20］。這與動物模型實驗中得到的結果一致。當然，A－FABP抑制劑能否在人類安全地應用并對代謝性疾病起到有效的保護作用，需要進一步的研究來證實。

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