替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑治療晚期食管癌的臨床觀察

劉金平 靳曉偉 周長芳

食管癌是常見的消化系統惡性腫瘤之一，是消化系統腫瘤中預后較差的腫瘤之一，早期即可發生淋巴結和遠處臟器的轉移。在中國，大多數食管癌患者在確診時已屬晚期，往往失去了根治性手術的機會[1]。化療是晚期食管癌主要的治療手段之一。傳統的化療方案是以順鉑為基礎的PF(順鉑+5-氟尿嘧啶)方案，但由于順鉑的腎毒性和5-氟尿嘧啶的消化系統毒性限制了其在部分患者中的應用。我們自2009年6月～2011年4月采用替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑治療晚期食管癌 27例，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入組27例，均經病理組織學檢查確診為食管鱗癌，20例新確診患者，7例為術后患者，既往未行放化療，其中男性19例，女性8例;年齡38～71歲，中位年齡62歲。臨床分期均為Ⅳ期，具有可測量病灶，其中肺轉移6例，肝轉移3例，縱隔、鎖骨上淋巴結轉移11例，腹腔淋巴結轉移3例，多發轉移 4例。患者Karnofsky評分≥60分，血常規、肝腎功能、心電圖等結果提示無化療禁忌證，預期生存時間≥3個月。所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

奧沙利鉑130 mg/m2，第1天，靜脈滴注2 h。化療前30 min采用鹽酸托烷司瓊5 mg靜脈滴注預防胃腸道反應。替吉奧膠囊40～60 mg/次、口服(體表面積<1.25 m2者，40 mg/次；體表面積≥1.25～<1.5 m2者，50 mg/次；體表面積≥1.5 m2者，60 mg/次)，第1～14天，停藥1周，3周為1個療程。治療過程中，如患者出現Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，予升白細胞、紅細胞治療。化療期間注意保暖，避免冷刺激。

1.3 觀察指標

化療前后檢查患者的血常規、肝腎功能及電解質，每療程化療間歇期間再次復查血常規、肝腎功能及電解質，查體并評價全身情況。治療3個周期后行CT、超聲檢查以評價療效。

1.4 療效評價標準

近期療效評價按1981年世界衛生組織(WHO)制定的標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)；CR+PR為有效率(RR)。奧沙利鉑特殊神經毒性分級標準：Ⅰ級為感覺異常或感覺遲鈍，在下一周期前可完全恢復功能障礙；Ⅱ級為感覺異常或遲鈍持續整個治療過程，但無功能障礙；Ⅲ級為長期功能障礙。抗癌藥物不良反應分級標準按WHO常見毒性標準進行評定，分為0～4度。

2 結果

2.1 療效

27例可評價療效,其中CR 1例(3.7%),PR 12例(44.4%),SD 8例(29.6%),PD 6例(22.2%),有效率為48.1%。

2.2 不良反應

27例患者化療后主要不良反應為血液學毒性、胃腸道反應和感覺神經毒性，見表1。

表1 替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑治療晚期食管癌的不良反應(例)

血液學毒性除2例患者出現Ⅲ度白細胞下降外，其余均為0～Ⅱ度，經對癥治療后患者癥狀緩解。胃腸道反應以惡心、嘔吐為主，予對癥處理后患者癥狀緩解。感覺神經毒性主要為末梢神經毒性，表現為肢端感覺異常(麻木)，對冷刺激敏感，為劑量限制性毒性。全組患者未出現明顯肝腎功能及心臟等損害，無治療相關性死亡，亦無因不良反應而延緩化療的患者。

3 討論

食管癌是臨床上最常見的消化系統惡性腫瘤之一，約半數以上的食管癌患者在明確診斷時已屬晚期，手術和放療均難以達到滿意的療效。在晚期食管癌的姑息和輔助治療中，化療具有非常重要的地位，已成為食管癌綜合治療的1個重要組成部分。大量文獻報道，順鉑聯合5-氟尿嘧啶治療食管癌的總有效率為35%～40%[2]。一些新的化療藥物，如紫杉類藥物、卡培他濱、吉西他濱和伊立替康聯合順鉑治療食管癌顯示出較高的有效率，總RR為30%～70%[3,4]。同步放化療中晚期食管癌有效率為65.4%[5]。同步放化療的中位生存時間為12～30個月，但嚴重的骨髓抑制、神經系統不良反應、消化系統反應和黏膜不良反應的發生率均明顯增加，而生存時間卻無明顯延長。因此，尋找高效且低毒的化療方案和藥物勢在必行。

S-1是第三代氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑,它包括替加氟(FT)和2種生化修飾劑:吉美嘧啶( CDHP)及奧替拉西鉀(OXO),按1/0.4/1(摩爾比值)組成,FT是5- Fu的前體藥物,在肝臟經細胞色素P450系統作用生成5-Fu,具有優良的口服生物利用度,半衰期長達12 h。CDHP能夠抑制二氫嘧啶脫氫酶,阻止5- Fu不被降解。S-1代謝后在血中產生5-Fu的藥效時間保持較長,取得了與5- Fu持續靜脈輸注類似的療效。OXO的作用是能夠特異性抑制腸道黏膜細胞內乳清酸核糖轉移酶,阻斷5 -Fu的磷酸化,而5-Fu的磷酸化產物是造成5-Fu胃腸道不良反應的主要原因。

鉑類藥物在消化道腫瘤一直應用廣泛，其中第三代鉑類化療藥奧沙利鉑(OXA)的出現，使晚期消化道腫瘤的療效明顯提高，其與DDP相比有更廣譜的抗腫瘤活性且無交叉耐藥性，這可能與OXA所獨有的二氨環己烷基團避開了某些耐藥機制有關[6]。奧沙利鉑作為第3代鉑類化療藥,化學結構特點由1,2二氨基環己烷基團(DACH)取代順鉑(PDD)的NH4,草酸基取代C1,因之又稱草酸鉑。DACH-Pt比PDD-Pt抑制DNA作用更強,與DNA結合速度快10倍以上,而且結合牢固,與DDP、CBP無交叉耐藥,抗癌活性高,抗癌譜廣,對多種腫瘤,包括順鉑耐藥的腫瘤都有明顯的抑制作用。

本研究中，替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑方案治療晚期食管癌患者近期有效率48.1%，與文獻報道一致。

不良反應方面,除2例患者出現Ⅲ度白細胞下降外，其余均為0～Ⅱ度，經對癥治療后患者癥狀緩解；胃腸道反應以惡心、嘔吐為主；感覺神經毒性主要為末梢神經毒性，表現為肢端感覺異常(麻木)，為劑量限制性毒性，減量后緩解；骨髓抑制、胃腸道癥狀等不良反應發生情況與文獻報道相近，未見明顯的口腔炎和神經系統癥狀等不良反應。除此之外，全組患者未出現明顯的肝腎功能及心臟等損害，無治療相關性死亡，亦無因不良反應而延緩化療的患者。

本研究結果表明，替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑方案用于晚期食管癌患者化療，給藥方便，療效肯定，患者不良反應耐受性良好。因此替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑方案可作為晚期食管癌化療的1種理想選擇方案。

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