代謝綜合征各組分與非酒精性脂肪肝發病風險的關系

趙 輝，胡 濱，于書君，劉 穎，冷 松，孫廣慧

(1.大連醫科大學 附屬第二醫院 體檢中心，遼寧 大連 116027；2.大連醫科大學 附屬第二醫院 超聲科，遼寧 大連 116027)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是指除外酒精和其他明確肝損害因素所致的，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變為主要特征的一種臨床綜合征。隨著人民飲食結構和生活方式的改變，NAFLD的患病率明顯上升[1]。近年來有研究提出胰島素抵抗是NAFLD的發病基礎，提示NAFLD與2型糖尿病和代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)關系密切[1-3]。MS是一組代謝紊亂疾病, 其基本特征包括糖代謝異常、中心性肥胖、脂代謝紊亂、高血壓等。本研究對健康體檢人群隨訪觀察，以前瞻性研究方法進一步分析和探討MS各組分與NAFLD發病的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇每年定期在大連醫科大學附屬第二醫院體檢中心行健康體檢者，于2007年6月—2008年12月對1 305例入選者取得基線資料。2011年3月—2011年12月再次收集研究對象健康體檢資料。兩次資料均完整者1 303例，本研究選擇基線調查時未患NALFD的838人進行分析。其中男性414例，女性424例。年齡19～85歲，平均(46.46±14.15)歲。所有受試者均知情同意。

1.2 研究內容

問卷調查：一般人口學資料、飲酒史、個人史、家族史等。由體檢當日內科醫師逐項核對登記確保準確無誤。

人體測量：身高、體重、脈搏和血壓測量。按照統一的測量標準，測量身高、體重，身高測量精確到1 cm，體重測量精確到0.2 kg。計算體質指數(body mass index, BMI)=體重/身高2(kg/m2)。血壓為靜息狀態取坐位用電子血壓計(歐姆龍全自動血壓計，型號為HEM-906，日本歐姆龍松阪株式會社)測量右肱動脈血壓，由固定的兩位醫生測量3次，取平均值為本次血壓值。超聲檢測采用日本生產的HS-2000型超聲檢測儀(探頭頻率7.5 MHz/50 mm)由固定的超聲醫師對全體受檢人群進行檢查。

實驗室檢查：所有受試者禁食12 h后，清晨空腹采靜脈血樣。包括血尿酸(uric acid，UA)、空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)等生化指標，采用日立7600全自動生化分析儀統一檢測。

1.3 相關指標定義和診斷標準

NAFLD診斷標準參照2006年中華醫學會肝病分會脂肪肝和就酒精性肝病學組的臨床診斷標準，并排除以下情況：(1)抗乙型肝炎表面抗原(HBsAg)或抗丙型肝炎病毒(HCV)抗體陽性者；(2)酒精攝入量超標者(男性>40 g/周，女性>20 g/周)；(3)病毒性肝炎、自身免疫性肝病、藥物性肝炎等慢性肝病；(4)肝臟惡性腫瘤、感染和膽道感染；(5)可能引起脂肪肝的全身性疾病等。脂肪肝超聲診斷標準：(1)肝區近場回聲彌漫性增強(強于腎臟和脾臟)，遠場回聲逐漸衰減；(2)肝內管道結構顯示不清；(3)肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍；(4)彩色多普勒血流顯像提示肝內彩色血流信號減少或不易顯示，但肝內血管走向正常；(5)肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清或不完整。

MS診斷按照中華醫學會糖尿病分會(CDS2004)建議的診斷標準：具備超重或肥胖、高血糖、高血壓和血脂紊亂4項組成成分中的3項或全部者。超重或肥胖： BMI≥25 kg/m2；高血糖： FPG≥6.1 mmol/L和(或)已確診為糖尿病者；高血壓診斷為收縮壓(SBP)≥140 mmHg和(或)舒張壓(DBP)≥90 mmHg和(或)已確診為高血壓者；血脂紊亂：血TG≥1.70 mmol/L和(或)HDL-C<0.9 mmol/L(男)或<1.0 mmol/L(女)。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 隨訪情況

2.2 是否發生NAFLD人群基線各代謝指標比較

按隨訪時是否發生NAFLD分為NAFLD組和非NAFLD組。在NAFLD組基線時平均年齡高于非NAFLD者，血壓、血糖、尿酸、BMI、TC、TG和LDL-C水平新發NAFLD人群顯著高于非NAFLD組人群，HDL-C水平明顯低于非NAFLD組人群(P<0.01)。見表1。

表1 兩組人群的基線代謝指標比較Tab 1 Baseline metabolic indicators of the two group

SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；UA：血尿酸；FBG：空腹血糖；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白-膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白-膽固醇； BMI：體質指數

2.3 基線時代謝異常的數目與新發NAFLD的關系

以基線時研究對象是否存在以下代謝異常：超重或肥胖、高血壓、高血糖、血脂紊亂和高尿酸進行分析，有任意1種代謝異常者新發NAFLD累計發生率為36例(18.3%)、存在任意2種代謝異常者新發NAFLD累計發生率為47例(35.1%)、存在任意3種代謝異常者新發NAFLD累計發生率為28例(42.4%)、存在任意4種代謝異常者新發NAFLD累計發生率為18例(51.4%)、存在任意5種代謝異常者新發NAFLD累計發生率為2例(66.7%)。隨著基線時存在代謝異常的數量增多，新發NAFLD的累計發生率明顯增多，差異有顯著性意義(趨勢檢驗χ2=116.89%，P<0.01)。

2.4 NAFLD危險因素的二分類非條件logistic回歸分析

以是否發生NAFLD為應變量，基線時年齡、性別、SBP、DBP、FBG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、BMI和UA為自變量，進行logistic回歸分析，運用前向逐步法，進入標準為0.05，剔除標準為0.10。結果顯示，男性性別(OR= 2.51，95% CI 1.63～3.86，P<0.01)、TC(OR= 1.34，95% CI 1.07～1.68，P<0.05)、TG(OR= 1.57，95% CI 1.20～2.07，P<0.01)和BMI(OR= 1.37，95% CI 1.27～1.47，P<0.01)是發生NAFLD的獨立危險因素。

3 討 論

NAFLD是一種常見慢性肝臟疾病，在世界范圍內平均患病率為20%。隨著中國人生活水平提高，非酒精性脂肪性肝病的報道越來越多， 2004 年上海成人脂肪肝的患病率為20.82%。NAFLD不但可導致肝硬化、肝細胞癌和肝功能衰竭, 而且與心腦血管事件關系密切。大量研究表明，NAFLD與MS的肥胖、脂代謝異常、胰島素抵抗(IR)等組分并存[4]，甚至認為NAFLD是MS的一個臨床特點或肝臟表現。美國臨床內分泌醫師協會己經把NAFLD列為MS組成成分之一[5]。中國學者也有研究提出NAFLD可以作為MS組成成分之一[3]。本研究通過前瞻性研究進一步探討MS各組分對NAFLD發生的影響。

本研究對健康體檢人群按基線時是否存在MS進行分組，結果顯示MS組新發NAFLD的累計發生率45.98%，顯著高于無MS組的累計發生率15.58%，這種差異在不同性別中仍然存在。既往研究亦表明在MS人群NAFLD的發生率較非MS人群可高出3倍多[6]。進一步通過對比分析發現新發NAFLD者基線時有以下特征：年齡高于非NAFLD者；血壓、FBG、UA、BMI、TC、TG和LDL-C水平顯著高于非NAFLD者，HDL-C水平明顯低于非NAFLD者，提示代謝綜合征各組分均與NAFLD發生密切相關。本研究還發現隨著代謝異常組成成分增加, NAFLD累計發生率也顯著增高(趨勢檢驗χ2=116.89%，P<0.01)。Marceau等[7]對肥胖者的肝活檢資料也發現MS的組分：腹型肥胖、糖耐量減低或糖尿病、高血壓、血脂異常等指標每增加一項，患者脂肪肝的危險性可增加1～99倍。多個MS組分并存可能是NAFLD發生的危險因素。本研究通過logistic回歸分析發現，男性、TC和TG水平增高、BMI增加均與NAFLD的發病密切相關，為NAFLD發生的獨立危險因素。

既往研究表明肥胖、糖尿病、高脂血癥已成為NAFLD的三大主因[8]。NAFLD的發生與肥胖有密切關系，有研究提示肥胖人群發生NAFLD的機率比一般人高出4～6倍，且BMI的分布與NAFLD的檢出率之間呈直線正相關[9]。Huang等[10]研究發現肥胖個體的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)發病率高達79.3%。本研究表明NAFLD個體基線時BMI高于非NAFLD人群，BMI是NAFLD的主要危險因素之一，證實肥胖的個體更易發生NAFLD。血脂代謝紊亂與MS和NAFLD相互促進，高脂血癥超過肝臟代謝能力時，出現肝細胞內脂肪沉積，導致NAFLD的發生。本研究亦表明NAFLD者基線時血脂高于非NAFLD者；TC和TG是發生NAFLD的獨立危險因素。NAFLD的發生與糖代謝紊亂密切相關[11]。糖尿病常有胰島素分泌增多(高胰島素血癥)及對胰島素敏感性下降，即胰島素抵抗(IR)。IR是目前NAFLD發病中最重要的一個因素，這在多個研究中均得到證實[1,12]。故糖尿病成為NAFLD的重要危險因素[13]。本研究結果表明，NAFLD人群FBG明顯高于非NAFLD人群，但本研究對血糖的研究局限于空腹血糖水平，缺乏餐后血糖及胰島素水平的測量指標，不能分析糖尿病和胰島素抵抗在NAFLD發生中的影響，因此胰島素抵抗對NAFLD致病機理有待在今后的研究中進一步隨訪觀察。

綜上所述，健康體檢人群MS的多個組分與NAFLD的發病密切相關。因此，通過改變生活方式、控制體重、血脂可能是降低未來NAFLD較為有效的措施。對于有MS的人群應重視早期診斷和篩查，以使患者盡早獲得干預，從而降低NAFLD的發病風險。

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