高通量透析對尿毒癥患者心血管系統的影響及可能的機制探討

劉 紅，常 明，劉書馨，張運剛，王凌溪

(大連市中心醫院 腎內科，遼寧 大連 116033)

心血管疾病是尿毒癥患者的主要死亡原因之一。心臟結構和功能的改變及血管內皮功能的變化都參與了心血管疾病的發生發展。近年來高通量透析(high-flux hemodialysis,HFD)以其較大的清除毒素的能力、較好的生物相容性及相對低廉的價格已經得到了越來越多的臨床應用。HEMO研究顯示，HFD能降低心血管疾病的死亡危險，但是機制尚不清楚[1]。本研究旨在探討HFD對尿毒癥維持透析患者心臟結構、功能及血管內皮功能的影響，并進一步探討其與營養、脂代謝、炎癥介質、中大分子毒素之間的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

33例尿毒癥患者選自1998年4月—2009年8月于大連市中心醫院血液凈化中心維持長期透析的患者。入選患者標準：(1)年齡≥30歲且≤60歲；(2)低通量透析維持時間≥3個月；(3)每周透析3次，每次4 h；(4)穩定的血管通路，血流量≥250 mL/min；(5)治療期間排除感染、心衰、創傷、應激等急性事件及慢性消耗性疾病如腫瘤、結核等。所有患者簽署知情同意書。

33例患者平均年齡(42.33±10.5)歲，透析齡：(51.56±10.29)月。男性21例(63.6%)，女性12例(36.4%)。原發病：慢性腎炎(66.7%)，高血壓腎損害(18.2%)，多囊腎(9.1%)，慢性間質性腎炎(3.0%)，梗阻性腎病(3.0%)。

1.2 方 法

全部患者采用德國Fresenius公司4008S容量控制型透析機和雙極反滲超純凈水碳酸氫鹽透析液，應用FX60高通透性濾器，面積1.4 m2；超濾系數：46 mL/h·mmHg·m2，所有透析器均為單次使用，透析液流量500 mL/min，試驗共進行6個月。

1.3 心臟超聲

檢測儀器為美國IE33 型彩色多普勒超聲心動儀，探頭頻率2.5～3.5 MHz，取左心室長軸切面測定左心房內徑(LAD)、左心室舒張末內徑(LVDd)、室間隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(LVPWT)、左心室射血分數(LVEF)。應用脈沖多普勒記錄二尖瓣口血流頻譜，測量舒張早期和晚期最大血流速度比(E/A)，等容舒張時間(IRT)。根據Devereux和 Reichck公式計算左心室心肌重量指數(LVMI)，LVMI=左心室心肌重量(LVM)/體表面(BSA)。LVM=1.04×[(IVST+LVPWT+LVDd)3-LVDd3]-13.6。

1.4 肱動脈內皮功能檢測

超聲儀器為美國飛利浦IE33 型彩色多普勒血流顯像儀，探頭頻率7.5～13 MHz。采用目前國際通用的Celermajer 方法測定血管內皮功能。受試者仰臥位，選定肘關節上2～15 cm范圍內的肱動脈為靶動脈，取其縱切面，當動脈前后壁內膜顯示最清楚時，與血管舒張末期，即同步ECG顯示R波時，測量肱動脈前后內膜之間的距離，每次分別測3個心動周期，取其平均值。測定時每一位受試對象在肘關節下2～3 cm處縛一血壓計并靜臥休息10 min，首先測定靜息狀態下肱動脈內徑基礎值(D0)然后血壓計加壓至300 mmHg，維持4～5 min，放氣后60～90 s內測肱動脈反應性充血后內徑值(D1)。反應性充血后肱動脈內徑變化百分率(內皮依賴性舒張，EDD)：EDD(%)=(D1- D0)/ D0×100%

1.5 檢測指標

檢測患者高通量血液透析治療前(0個月)、治療6個月血清ALB、PA、CHOL、TG、HDL、LDL(速率法)、β2-MG(放射免疫法)、PTH(電化學發光法)、AGEs(酶聯免疫吸附法)、超敏CRP(免疫透射比濁法)、IL-6(化學發光法)水平。

1.6 統計學方法

2 結 果

2.1 心臟結構和功能檢測

高通量血液透析6個月后，患者E/A、IRT較治療前改善(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后超聲心動圖各項指標比較

與治療前(0月組)比較，1)P<0.05

2.3 肱動脈內皮功能檢測

高通量透析6個月后，肱動脈內徑基礎值(D0)、肱動脈反應性充血后內徑值(D1)與治療前相比，差異無顯著性意義(P>0.05)，反應性充血后肱動脈內徑變化百分率(EDD)治療后有升高趨勢，但差異無顯著性意義。見表2。

表2 治療前后血管內皮依賴性舒張功能比較

2.4 化驗指標

經高通量血液透析治療6個月后，血清ALB、HDL 水平上升，血清CHOL、LDL水平下降,β2-MG、AGEs、IL-6均較治療前降低(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后各項生化指標比較

與治療前(0月組)比較，1)P<0.05

2.5 相關性分析

內皮依賴性血管舒張功能與β2-MG呈負相關(r=-0.382，P<0.05)，與HDL呈正相關(r=0.323，P<0.05)。心臟結構和功能指標未發現與檢測指標有相關性。

3 討 論

隨著血透技術的發展，對尿毒癥患者的治療水平不斷得到提高，一方面要提高患者的長期生存率，另一方面還要努力改善患者的生活質量。高通量透析通過提高透析膜的通透性，改善膜的生物相容性，增加透析器的超濾系數，可能更好地改善尿毒癥患者的預后。本組通過自身對照研究發現，HFD治療6個月后，患者血清ALB、HDL 水平上升，CHOL、LDL水平下降,提示HFD能有效改善患者的營養狀態，改善脂代謝紊亂；同時治療后患者的炎癥因子IL-6、中大分子毒素β2-MG及氧化應激產物AGEs均顯著降低；提示HFD在保持對小分子毒物清除的同時，增加了對中大分子毒素和蛋白結合毒素的清除效率。有文獻報道，HFD可降低患者的PTH水平，本研究治療前后血清PTH水平無顯著變化，考慮可能與某些因素影響腎性骨病的持續進展有關，如低鈣透析液的應用等。另外，與患者的治療參數如血流量、治療時間等可能有關，進一步研究有待繼續深入。

與同等年齡、性別、基礎病的人群相比，尿毒癥患者心血管疾病的死亡率高10～20倍[2]。這些心血管疾病包括左心室肥厚、心功能障礙、缺血性心臟病、心臟瓣膜、血管的病變等，它們病理生理的改變都與心臟結構和功能及血管內皮功能密切相關。本研究發現，治療前患者有不同程度的左室舒張末期內徑增大、左心室心肌重量指數增加、E/A水平降低，提示患者的左心室功能減退，心臟舒張功能降低; 這可能與貧血、高血壓、動脈硬化、水鈉潴留等多因素造成左心壓力和容量負荷增加，引發心肌肥厚，導致舒張功能降低有關。通過自身對照研究發現，高通量透析治療6個月后，患者的E/A升高、IRT降低，提示HFD可能改善尿毒癥患者的心臟舒張功能。IL-6可直接損傷心肌細胞，促進心肌細胞肥大，加重心室重塑[3]；β2-MG在心肌沉積，可引起心肌淀粉樣變性，引發心肌結構和功能的損傷[4]； AGEs是心血管疾病的獨立危險因素，由于體內生化環境改變被修飾后結構和功能發生明顯改變，引發動脈粥樣硬化等心血管疾病。HFD有效清除IL-6、β2-MG、AGEs等中大分子毒素及蛋白結合毒素，因而減輕了心肌損傷及動脈粥樣硬化，改善了患者的舒張功能。但是本研究尚未發現影響心臟舒張功能的相關性指標，可能與樣本例數、觀察時間有關。

血管內皮功能受損是導致終末期腎病患者心血管疾病發生及死亡的重要原因[5]。外周血管內皮功能可能作為全身內皮功能的一個潛在窗口。目前超聲檢測評估血管內皮功能作為最常見的無創方法，在臨床廣泛應用。血流介導的血管舒張作用，能較好地反映血管內皮功能[6]。本研究發現，經過6個月的高通量透析，患者內皮依賴性血管舒張功能與治療前比較無進一步降低，提示HFD可能延緩尿毒癥患者血管內皮功能的損傷。透析患者普遍存在內皮細胞功能紊亂，與糖尿病、吸煙、脂代謝異常，氧化應激、高同型半胱氨酸血癥，AGE蓄積、生物不相容反應、微炎癥狀態等多種因素有關。透析后單核細胞激活使細胞因子和氧自由基釋放增加，加之透析膜的生物不相容性，加重了微炎癥狀態，使內皮功能進一步損害[7]。HFD有效清除尿毒癥毒素，改善微炎癥狀態、氧化應激，營養不良及脂代謝紊亂等心血管疾病的危險因素，從而延緩了內皮功能的損傷。進一步相關分析顯示EDD與β2-MG呈負相關；提示有效清除β2-MG可能延緩血管內皮功能的損害。HEMO研究顯示β2-MG是血透患者死亡風險的預報因子[8]，有效清除β2-MG對改善患者的預后至關重要。HFD由于膜的良好通透性及對流、吸附作用，加大了對β2-MG清除，同時由于膜的生物相容性的提高，減輕了血膜反應所致補體激活、中性粒細胞脫顆粒、淋巴細胞活化引起的β2-MG的合成與釋放，從而延緩了血管內皮功能的損傷，這可能部分解釋了HEMO的研究結果。本研究同時發現EDD與HDL呈正相關。HDL是抗動脈粥樣硬化的重要因子, HDL通過促進膽固醇的逆向轉運，抑制低密度脂蛋白的氧化、抑制粘附因子的表達等方面共同抑制動脈粥樣硬化的發生。近年研究發現高密度脂蛋白能改變內源性一氧化氮合酶的表達及活性，刺激內皮細胞產生一氧化氮[9],從而能改善血管內皮功能；同時HDL促進前列環素釋放，抑制血小板聚集；有效防止低密度脂蛋白氧化引發的內皮功能障礙，抑制內皮細胞凋亡等[10]。因此，血清HDL水平與心血管事件發生率呈明顯負相關[11]。本研究顯示，HFD延緩尿毒癥患者內皮功能損害可能與有效改善了HDL水平有關。HEMO研究發現高通量透析降低了20%心血管死亡危險，降低13%的心血管病住院率，顯著提高患者的生存率[3]。本研究通過HFD對尿毒癥患者心臟及血管內皮功能的影響進一步解釋了上述可能的機制。

綜上所述，高通量透析可能改善尿毒癥患者的心臟舒張功能、延緩血管內皮功能的進一步損害，可能與其有效清除了β2-MG、AGEs、IL-6等中大分子毒素及蛋白結合毒素，改善了脂質代謝有關。

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