伏立康唑預防侵襲性真菌感染有效性及安全性的薈萃分析

李方方， 徐燕麗， 張秀群， 張學忠

伏立康唑預防侵襲性真菌感染有效性及安全性的薈萃分析

李方方， 徐燕麗， 張秀群， 張學忠

目的系統評價伏立康唑在預防侵襲性真菌感染（invasive fungal infections，IFI）中的有效性及安全性。方法計算機檢索Pub Med、Cochrane Library、EMbase、CNKI、CBM、VIP數據庫，收集伏立康唑預防深部真菌感染的隨機對照試驗，檢索時間從建庫至2011年12月。由2位研究者按照納入標準獨立篩選文獻、提取資料和評價質量后，采取Rev Man 5.0軟件進行薈萃分析。結果共納入4個研究，1 288例患者。薈萃分析結果提示：伏立康唑、兩性霉素B兩組預防失敗率的差異無統計學意義［OR＝0.75，95%CI（0.32～1.77），P＝0.52］，伏立康唑組嚴重不良反應率低于兩性霉素B組，差異有統計學意義［OR＝0.15，95%（0.04～0.55），P＝0.005］；伏立康唑、氟康唑兩組IFI發生率［OR＝0.62，95%CI（0.35～1.09），P＝0.09］、視覺異常發生率［OR＝1.14，95%CI（0.59～2.18），P＝0.07］的差異均無統計學意義；伏立康唑預防成功率高于伊曲康唑組［OR＝1.96，95%CI（1.35～2.84），P＝0.0004］、不良反應發生率低于伊曲康唑組［OR＝0.54，95%CI（0.37～0.78），P＝0.001］，差異均有統計學意義，而兩組不良反應致用藥終止發生率的差異無統計學意義［OR＝2.05，95%CI（0.74～5.72），P＝0.017］。結論伏立康唑在預防IFI中表現出高效低毒性臨床特點，近年來臨床應用越來越受青睞，其價值有待時間的進一步考驗。

伏立康唑； 兩性霉素B； 氟康唑； 伊曲康唑； 侵襲性真菌感染； 薈萃分析； 系統評價

侵襲性真菌感染（invasive fungal infections，IFI）是免疫缺陷患者、抵抗力較差患者的主要致病、致死原因，包括血液系統惡性腫瘤、實質器官或骨髓移植、粒細胞缺乏患者以及接受系統性糖皮質激素治療患者等。念珠菌屬和曲霉屬是2種常見的病原真菌，在過去的數十年，氟康唑廣泛應用于白念珠菌感染患者［1-4］，然而隨著白念珠菌感染率下降，非白念珠菌及曲霉感染率成上升趨勢，其臨床應用受到限制，兩性霉素B雖然是高效的廣譜抗真菌藥物，但其不良反應較大［5］，而近年來廣譜唑類藥物（伊曲康唑、伏立康唑）等新興藥物開始廣泛用于IFI患者。IFI一旦發生，病死率高，近年來，雖然對IFI的認識和診斷水平有所提高，但IFI仍存在診斷困難、治療療程長、病死率高等問題，故IFI的有效預防有著較高的臨床價值。眾所周知，伏立康唑主要用于免疫缺陷患者中的進行性的、可能威脅生命的真菌感染，而無預防用藥指征，但近年來臨床上為提高IFI的有效預防率，伏立康唑作為預防用藥越來越多。現為進一步客觀評價伏立康唑在預防侵襲性真菌感染中的有效性，本研究采用系統評價方法評價伏立康唑預防侵襲性真菌感染的隨機對照研究，并結合臨床，對其利弊進行全面評價，以期為臨床應用提供可靠依據。

材料與方法

一、納入標準

（一）研究類型 隨機對照試驗，無論是否采用盲法。

（二）研究對象 惡性腫瘤、實質器官或骨髓移植、化療等免疫系統功能嚴重低下患者，無肝腎功能不全等。

（三）干預措施 伏立康唑與兩性霉素B比較；伏立康唑與氟康唑比較；伏立康唑與伊曲康唑比較。

（四）結局指標 預防失敗率、成功率；不良反應發生率。

二、檢索策略

以“伏立康唑、真菌感染、真菌血癥、念珠菌病、念珠菌感染、曲霉菌病、曲菌病、曲霉病、曲霉感染”檢索中國期刊全文數據庫（CNKI，1994—2011.12）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM，1978—2011.12）、中文科技期刊數據庫（VIP，1989—2011.12）。以“voriconazole、fungemia、aspergillosis、candidiasis”等檢索Pub Med（1966—2011.12）、Cochrane Library（2011年第12期）、Embase（1974-2011.12）。隨機對照試驗檢索采用Cochrane系統評價手冊檢索策略，其他檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，所有檢索策略通過多次預檢索后確定，并用Google Scholar、讀秀學術搜索等搜索引擎在互聯網上查找相關文獻，追查已納入數據庫的參考文獻。

三、資料提取和質量評價

由2位研究者分別閱讀所獲文獻題目和摘要，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗閱讀全文，以確定是否符合納入標準。2位研究者交叉核對納入試驗的結果，對有分歧而難以確定其是否納入的試驗通過討論或由第3位研究者決定其是否納入。缺少的資料通過電話或信件與作者聯系予以補充。按照預先制定的資料提取表提取以下內容：① 一般資料，包括題目、作者姓名、發表日期和文獻來源；② 研究特征，包括研究對象的一般情況、干預措施等；③ 測量指標等。

根據Cochrane系統評價手冊推薦的質量評價方法用統一的質量評價表對納入研究進行方法學質量評價［6］：①采用何種隨機分配方法，方法是否正確；②是否進行分配隱藏，方法是否正確；③ 是否采用盲法，對哪些人實施了盲法；④ 有無數據缺失，若有失訪或退出時，是否采用意向性（ITT）分析法；⑤ 是否存在選擇性報告研究結果；⑥ 是否存在其他方面的偏倚。如果所有6項質量評價標準均完全滿足，則該研究存在偏倚的可能性最小；如果其中任何1項或多項質量評價標準僅為部分滿足或不清楚，則該研究存在中等度偏倚的可能性；如果其中任何1項或多項質量評價標準完全不滿足，則該研究存在高度偏倚的可能性。質量評價由2位研究者獨立進行并交叉核對，如遇分歧通過討論或請第3位研究者協助解決。

四、統計分析

采用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.0軟件進行薈萃分析。計數資料采用相對危險度（RR）為療效分析統計量，計量資料采用均數差（s）為療效分析統計量，各效應量均以95%CI表示。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗。若納入研究具有足夠的一致性（P＞0.05和I2＜50%）時，采用固定效應模型進行分析；若納入研究存在異質性時，分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析。若各研究間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無臨床意義時，采用隨機效應模型。如各組間異質性過大，則采用描述性分析。必要時采用敏感性分析檢驗結果的穩定性。

結 果

一、文獻檢索結果

初檢到相關文獻4 498篇文獻，根據納入標準，閱讀文題和摘要排除非隨機對照試驗、重復發表、非臨床研究文獻，初篩得到28篇文獻，進一步閱讀全文排除不符合納入標準的文獻后最終納入4項研究［7-10］，共1 288例患者（圖1）。

圖1 文獻篩選過程FIG.1.Literature search and selection of published reports

二、納入研究的一般情況和質量評價

見表1、2。

三、薈萃分析結果

4項研究均比較了伏立康唑與對照藥物用于預防真菌感染的有效性及安全性，然主要指標及次要指標不盡相同。薈萃分析結果顯示伏立康唑預防IFI有效性與兩性霉素B、氟康唑間差異無統計學意義，而其療效高于伊曲康唑，差異有統計學意義；伏立康唑預防IFI安全性與兩性霉素B（嚴重不良反應率）、氟康唑（視覺異常發生率）、伊曲康唑（總不良反應率、不良反應致用藥終止發生率）間差異均無統計學意義。

伏立康唑與兩性霉素B相較納入1項研究［7］，該研究表明伏立康唑組預防治療失敗率與兩性霉素B組的差異無統計學意義［OR＝0.75，95%CI（0.32～1.77），P＝0.52］（圖2），而伏立康唑組嚴重不良反應率低于兩性霉素B組，差異有統計學意義［OR＝0.15，95%（0.04～0.55），P＝0.005］（圖3）。該研究也表明兩組在確診、疑似IFI發生率方面差異無統計學意義，而在預防失敗患者中CT顯示肺浸潤者伏立康唑組低于兩性霉素B組，差異有統計學意義。

伏立康唑與氟康唑療效比較納入1項研究［9］，該研究表明伏立康唑、氟康唑組間的預防治療IFI發生率 ［OR＝0.62，95%CI（0.35～1.09），P＝0.09］（圖2）、視覺異常發生率的差異均無統計學意義［OR＝1.14，95%CI（0.59～2.18），P＝0.07］（圖3）。該文提供IFI發生率是在180 d時的結局指標，而該研究也表明365 d時2組間IFI發生率的差異亦無統計學意義，2組間在180 d時無菌生存（fungal-free survival，FFS）率的差異也無統計學意義，曲霉為兩組發生IFI的主要病原體，該研究顯示兩組研究的不良反應發生率差異無統計學意義（未提供數據）。伏立康唑與伊曲康唑療效比較納入2項研究［8，10］，2項研究間在預防成功率（P＝0.40，I2＝0%）方面無統計學異質性，采用固定效應模式行薈萃分析，該研究表明伏立康唑組預防治療成功率高于伊曲康唑組，差異有統計學意義［OR＝1.96，95%CI（1.35～2.84），P＝0.0004］（圖2）。Marks等［8］的研究表明伏立康唑組不良反應發生率低于伊曲康唑組，差異有統計學意義［OR＝0.54，95%CI（0.37～0.78），P＝0.001］（圖3），將各不良反應分組分析后發現伏立康唑在惡心、嘔吐、腹瀉的發生率均低于伊曲康唑組，而肝毒性、視覺異常則高于伊曲康唑組，差異均有統計學意義（P＜0.01），而在頭痛方面，2組間的差異無統計學意義（P＝0.79）。Mattiuzzi等［10］的研究表明2組間不良反應致用藥終止發生率的差異無統計學意義［OR＝2.05，95%CI（0.74～5.72），P＝0.017］（圖3）。

表1 納入研究的一般情況Table 1.Main characteristics of the randomized controlled trials included in the meta-analysis

表2 納入研究的方法學質量評價Table 2.Methodological quality assessment of the randomized controlled trials included in the meta-analysis

圖2 伏立康唑與各對照組預防用藥有效性比較FIG.2.Comparison between voriconazole and comparators in terms of efficacy in prophylactic use

圖3 伏立康唑與各對照組預防用藥安全性比較FIG.3.Comparison between voriconazole and comparators in terms of safety in prophylactic use

討 論

本系統評價共納入4項研究［7-10］，均為英文文獻。4項研究中伏立康唑與兩性霉素B比較1項［7］（主要指標為預防治療真菌感染失敗率）、與氟康唑比較1項［9］（主要指標為預防IFI發生率）、與伊曲康唑比較2項［8，10］（主要指標為預防真菌感染成功率），其中2項［8-9］為多中心 RCT，2項［7，10］為單中心RCT，4項研究均提供了不良反應發生率方面的數據。本系統評價納入的4項研究均對結局指標進行了明確的定義，然各研究間相同指標的定義也有不盡相同之處，故研究結果不排除有偏倚可能。

伏立康唑于2002年被美國食品和藥物管理局（FDA）批準上市［11］。目前劑型有口服和注射劑，口服生物利用度高，主要對念珠菌屬（包括光滑念珠菌及克柔念珠菌）、新型隱球菌、曲霉屬、鐮刀霉屬和莢膜組織胞漿菌等病原真菌均有較好抗菌活性，對曲霉療效可達到兩性霉素B水平，但對接合菌類（如毛霉等）無抗菌活性，不良反應為肝功能損害和視覺改變（約1／3患者），該類藥物的作用機制為通過抑制真菌細胞膜麥角甾醇的生物合成，使真菌細胞膜合成受阻，影響細胞膜的通透性而抑制其生長，并可抑制真菌孢子轉變為菌絲體。兩性霉素B為傳統的廣譜抗真菌藥物，具有很強的抗菌效果，然而其嚴重肝腎毒性等不良反應率高，故其鹽類、脂質體等復合制劑受到重視［12］，減輕其不良臨床事件，但依然限制了其臨床應用。氟康唑抗菌譜相對較窄，主要對白念珠菌有抗菌活性，對侵襲性曲霉及非白念珠菌中的克柔念珠菌等無效［13-16］。伊曲康唑的抗菌譜也較廣，與伏立康唑同屬于唑類抗真菌藥，但其口服吸收少、生物利用度低，靜脈用藥則對溶媒有獨特的要求，易與其他藥物間產生藥物相互作用［17］。

伏立康唑作為新一代的唑類抗真菌藥，以其較強的廣譜抗菌療效及相對較好的臨床安全性，近年來越來越為臨床醫師所接受，其臨床應用價值尚有待時間的考驗。

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Efficacy and safety of voriconazole in prophylaxis of invasive fungal infections：a meta-analysis

LIFangfang，XUYanli，ZHANGXiuqun，ZH ANGXuezhong. （DepartmentofHematology，NanjingHospitalAf filiatedtoNanjingMedicalUniversity，Nanjing210006，China）

ObjectiveTo systematically review the efficacy and safety of voriconazole in the prophylaxis of invasive fungal infections.MethodsThe Pub Med，Cochrane Library，EMbase，CNKI，CBM，VIP databases were searched for an interval from outset of each database through December 2011 to find out the randomized controlled trial of voriconazole in prophylaxis of deep fungal infections.Two reviewers independently assessed the quality of the included studies and extracted relevant data.The Review Manager（version 5.0）software was used to analyze the data.ResultsA total of 4 studies involving 1 288 patients were included.Meta-analysis showed that there was not significant difference between voriconazole and amphotericin B in terms of prophylaxis failure rate［OR＝0.75，95%CI（0.32-1.77），P＝0.52］，incidence of IFI［OR ＝0.62，95%CI（0.35-1.09），P＝0.09］and incidence of paropsis［OR＝1.14，95%CI（0.59-2.18），P＝0.07］.The incidence of adverse effects was significantly lower in voriconazole-treated patients than in amphotericin B-treated patients［OR＝0.15，95%CI（0.04-0.55），P＝0.005］and itraconazole-treated patients［OR＝0.54，95%CI（0.37-0.78），P＝0.001］.The rate of successful prophylaxis in voriconazole-treated patients was significantly higher than in the itraconazole group ［OR＝1.96，95%CI（1.35-2.84），P＝0.0004］.The incidence of the adverse events leading to discontinuation of treatment was similar between voriconazole and itraconazole［OR＝2.05，95%CI（0.74-5.72），P＝0.017］.ConclusionsAs a highly effective and low toxic antifungal agent，voriconazole is usually used for prophylaxis of invasive fungal infections.Its real value in this situation remains to be confirmed.

voriconazole； amphotericin B； fluconazole； itraconazole； invasive fungal infection； meta-analysis； systematic review

R978.5

A

1009-7708（2012）06-0453-06

南京醫科大學附屬南京醫院（南京市第一醫院）血液科，210006。

李方方（1987—），女，碩士研究生，主要從事白血病臨床診療與研究。

徐燕麗，E-mail：xuyanli62＠sohu.com。

2012-04-18

·論著·