基于非劣效性臨床試驗獲批準后替加環素相關的死亡增多

基于非劣效性臨床試驗獲批準后替加環素相關的死亡增多

Excess deaths associated with tigecycline after approval based on noninferiority trials

背景：基于數項非劣效性臨床試驗結果，美國FDA分別在2005年與2009年批準替加環素用于治療復雜性腹腔內感染（cIAIs），復雜性皮膚軟組織感染（cSSTIs）與社區獲得性肺炎（CAP）。2010年9月，FDA發布安全警告并更新了藥物標簽，提出隨機對照臨床研究表明替加環素可增加患者的死亡風險。

方法：以 “tigecycline”與 “randomized controlled trial（RCT）”為關鍵詞，在 Pub Med、EMBASE、Scopus與 Clinical Trials.gov等數據庫檢索截止到2011年4月的文獻。對替加環素已批準與未批準適應證的病死率與非治愈率進行薈萃分析。

結果：有13項臨床研究符合入選標準，其中：10項已發表，3項未發表，共納入7 434例患者。各項研究的病死率（I2＝0%；P＝0.99）與非治愈率（I2＝25%；P＝0.19）無顯著異質性。隨機對照研究發現：與對照藥相比，替加環素可顯著增加總體病死率［風險差 （RD）為0.7% （95%CI，0.1%～1.2%；P＝0.01）］與非治愈率［RD為2.9% （95%CI，0.6%～5.2%；P＝0.01）］。亞組分析顯示這種風險差異與感染類型、試驗設計、樣本量等無關。并且，在FDA已批準的適應證中替加環素增加死亡風險亦有顯著的統計學意義（I2＝0%；RD，0.6%；P＝0.04）。在替加環素獲批準之前，2005年初完成的5項臨床研究的綜合分析理應得到相似的結論，但結果無統計學意義（I2＝0%；RD，0.7%；P＝0.06）。

討論：替加環素增加病死率的原因并不清楚，可能與其抗菌活性不足、藥物直接毒性、以及其他未知機制有關。替加環素標準劑量方案（首劑100 mg，50 mg每12小時1次）能達到的最大穩態血藥濃度僅為0.6 mg／L，遠低于常用的藥敏試驗折點（≤2 mg／L），且其為抑菌劑，可導致細菌的不完全清除，造成臨床療效不理想。本研究也表明體外藥敏試驗與動物試驗并不能完全反應實際臨床的情況。同時，本研究也暴露出非劣效性臨床試驗設計中存在的局限性與缺陷。

結論：對多項非劣效性臨床試驗進行綜合分析以驗證生存率有助于確保新抗菌藥的安全性與有效性。在FDA批準的適應證中替加環素可增加患者的病死率與非治愈率，所以在治療嚴重感染中替加環素的療效并不可靠。

Prasad P，Sun J，Danner RL，et al.Excess deaths associated with tigecycline after approval based on noninferiority trials.Clin Infect Dis，2012，54（12）：1699-1709.

王維霞摘譯 王明貴審校

2012-09-11

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