殼聚糖-羥丙甲基纖維素共混膜的生物黏附性*

李若慧,常康威,王 思

（1.北京聯(lián)合大學(xué) 生物化學(xué)工程學(xué)院，北京 100023；2.北京航空航天大學(xué) 材料科學(xué)與工程學(xué)院，北京 100191）

殼聚糖-羥丙甲基纖維素共混膜的生物黏附性*

李若慧1,常康威2**,王 思1

（1.北京聯(lián)合大學(xué) 生物化學(xué)工程學(xué)院，北京 100023；2.北京航空航天大學(xué) 材料科學(xué)與工程學(xué)院，北京 100191）

把殼聚糖和羥丙甲基纖維素溶液相混合，通過相轉(zhuǎn)化法成膜工藝制備殼聚糖和羥丙甲基纖維素共混膜，以豬大腸為黏附對(duì)象，考察在不同工藝條件下制得的CS/HPMC共混膜對(duì)豬大腸的黏附特征，研究結(jié)果表明：在越高溫度下成膜，生物黏附性能越差；甘油的加入會(huì)使共混膜的生物黏附性能下降，當(dāng)用量增加到0.2g時(shí)，生物黏附性能下降變得平緩；制膜液的濃度越高，所成膜的生物黏附性能越好；隨著HPMC用量的增加，共混膜的生物黏附性能增強(qiáng)。并闡明CS/HPMC共混膜的生物黏附性能與在不同條件下成膜所得到的膜片材料結(jié)構(gòu)和表面形態(tài)之間的關(guān)系。掃描電鏡照片顯示CS/HPMC共混膜的微觀形貌呈多孔結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)對(duì)其生物黏附性能有影響。

殼聚糖；羥丙甲基纖維素；共混膜；生物黏附性

前 言

生物黏附制劑是一類以具有生物黏附性的聚合物為載體材料，通過載體的生物黏附作用，長時(shí)間黏附于黏膜而發(fā)揮療效的新型制劑[1～4]，其中口腔黏膜貼劑可貼敷在皮膚和黏膜創(chuàng)傷或潰瘍表面進(jìn)行覆蓋，有利于創(chuàng)面的愈合。殼聚糖（CS）是天然高分子，由甲殼素在堿性條件下水解使其部分脫乙酰基而得到，是目前自然界中唯一的堿性多糖，具有口腔黏膜貼劑載體材料所要求的很多優(yōu)良特性，無毒、無刺激性、無致敏性、無致突變作用，可溶于酸性水溶液。除了良好的生物相容性和生物降解性外，還具有許多獨(dú)特的性能：一定的消炎、止血、抗菌作用，可促進(jìn)血管內(nèi)皮的生長、成纖維細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞的增生，進(jìn)而促使創(chuàng)面再生、修復(fù)和愈合。從化學(xué)結(jié)構(gòu)上來看，殼聚糖的苷鍵較不活潑，不與體內(nèi)液體發(fā)生反應(yīng)，在體內(nèi)不蓄積，還具有高黏性。但是單純的殼聚糖膜硬度較高，親水性較差，作為口腔黏膜貼劑的載體材料性能有待改進(jìn)。

羥丙基甲基纖維素（HPMC）可溶解于很多溶劑，為親水性天然高分子材料，在水中的溶解性很好，對(duì)熱、光、濕均有相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性。具有增稠能力，排鹽性、pH穩(wěn)定性、保水性、尺寸穩(wěn)定性、優(yōu)良的成膜性、黏附性，常用于藥用輔料，一般用作分散劑、增稠劑、薄膜、包衣材料。本研究通過相轉(zhuǎn)化法制膜工藝將殼聚糖和羥丙基甲基纖維素制成膜狀共混新材料，不僅兼有兩種材料的優(yōu)良性能，而且可以發(fā)揮兩種材料在生物學(xué)、黏附性上的協(xié)同作用，作為口腔黏膜貼劑載體材料將會(huì)具有更加優(yōu)良的綜合性能。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑

殼聚糖（脫乙酰度大于90%，粒徑80目殼聚糖），濟(jì)南海得貝海洋生物工程有限公司；羥丙基甲基纖維素（HPMC，規(guī)格為K4M），由北京化學(xué)試劑公司提供；其它試劑均為分析純級(jí)市售品，使用前未經(jīng)任何處理。

1.2 殼聚糖和羥丙基甲基纖維素共混膜的制備

取一定量的殼聚糖溶解于2%（wt）的冰醋酸溶液中，過濾，得到殼聚糖溶液。取一定量的羥丙基甲基纖維素溶于水中，在冷水浴進(jìn)行溶解，溶解過程中不斷進(jìn)行攪拌，防止凝結(jié)成塊。待全部溶解后從水浴中取出，得到羥丙基甲基纖維素溶液，放置至室溫。按照一定的比例把兩種溶液混合，加入一定量的甘油，得到制膜液，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆颍^濾、靜置至無氣泡，除去混合液中的表面泡沫。將除泡后的制膜液流涎于潔凈干燥的耐溫塑料成模版上，水平放置于干燥箱內(nèi)，在一定溫度下成膜，待成膜完全時(shí)，取出，冷卻后，小心揭膜，并放置于干燥器內(nèi)待用。

1.3 體外生物黏附時(shí)間的測(cè)定[5]

把浸泡于人工唾液(Na2HPO42.38g，KH2PO40.19g，NaCl 0.8g溶于1000 mL水中配制而成)中的新鮮干凈的豬大腸黏膜，剪取足夠面積，粘貼固定于載片上，保持表面平坦，取10×20mm大小的共混膜片黏附于黏膜上，用100g砝碼壓迫5min，去砝碼后放置60min。然后放入于燒杯中，并且在燒杯加入50mL人工唾液。將燒杯置于(37±1)℃恒溫水浴鍋內(nèi)，觀察黏附片的形態(tài)變化，記錄黏附膜片從豬大腸膜上脫落的時(shí)間，即為生物黏附時(shí)間。

1.4 體外生物黏附強(qiáng)度的測(cè)定[6～8]

采用自制的黏附強(qiáng)度測(cè)定裝置(如圖1)。把膜固定好后，開始計(jì)時(shí)，按照同樣的滴加水的速率，往塑料袋中滴加水，直到膜片剝離，用塑料袋中水的質(zhì)量來測(cè)定共混膜片與腸黏膜之間的剝離力，作為共混膜片的生物黏附力。

分別剪取豬大腸黏膜足夠量，粘貼固定于載片1和2上，保持表面平坦，將待測(cè)10×20mm大小的共混膜片置于載片1和2之間，使腸黏膜與共混膜片緊密接觸，同時(shí)施加外力100g，持續(xù)5 min。調(diào)整輸液流量為每秒2滴，直到共混膜片和腸黏膜之間發(fā)生脫落，稱量塑料袋中的水與載片2及其上的腸黏膜總質(zhì)量，即為共混膜片的剝離力，除以共混膜片的面積，即得到生物黏附強(qiáng)度。每個(gè)共混膜片測(cè)定3次。

圖1 體外生物黏附性的測(cè)定裝置Fig.1 Apparatus for in vitro bioadhesion properties test

1.5 共混膜表面形態(tài)結(jié)構(gòu)的表征

取共混膜干燥樣品一小塊，用液氮冷卻后，快速切斷裂面，并對(duì)其橫截面進(jìn)行噴金處理，在FEI Quanta 200型掃描電鏡（SEM）下觀察共混膜的表面和橫截面的形態(tài)結(jié)構(gòu)。

2 結(jié)果與討論

2.1 成膜溫度對(duì)黏附性能的影響

首先取2.4g的殼聚糖，溶解于2%（wt）的冰醋酸溶液，待全部溶解后，冷卻至室溫，再取0.6g的羥丙基甲基纖維素加入上述已溶解殼聚糖后的冷卻溶液中，攪拌充分溶解，配制成3%（wt）的成膜液，在不同溫度下成膜。測(cè)定其生物黏附時(shí)間、剝離力，計(jì)算其生物黏附強(qiáng)度。

圖2 成膜溫度對(duì)粘附性能的影響Fig.2 Effect of film forming temperature on bioadhesion properties

從圖2可以看出當(dāng)成膜溫度較低時(shí)，共混膜的黏附時(shí)間長，隨著成膜溫度的升高，黏附時(shí)間略有下降，尤其當(dāng)成膜溫度高于60℃以后，黏附時(shí)間隨著成膜溫度的升高急劇下降。這種結(jié)果與相轉(zhuǎn)化成膜的過程所發(fā)生的物理化學(xué)的變化有密切的關(guān)系，可能有兩方面的原因：一是成膜液由液相轉(zhuǎn)化為固相的過程中伴隨著溶劑的揮發(fā)和逸出，當(dāng)成膜溫度過高時(shí)，溶劑揮發(fā)速度快、溶劑分子逸出量大，固化成膜時(shí)，在膜上會(huì)形成更多、更大的孔隙。當(dāng)與腸膜接觸時(shí)，這些孔隙的存在使得膜的黏附面積減小，因此黏附時(shí)間變短。二是在相轉(zhuǎn)化成膜時(shí)不僅發(fā)生物理變化，同時(shí)伴隨有基團(tuán)之間的化學(xué)變化，成膜溫度越高，這種變化的程度越高，導(dǎo)致黏附時(shí)間急劇縮短，這和黏附強(qiáng)度的變化可以相互印證。

已有的生物黏附理論認(rèn)為[9]：生物黏附膜材與黏膜接觸后，黏膜表面與黏附膜材之間便會(huì)產(chǎn)生一定的結(jié)合作用，這種結(jié)合作用主要是由于膜材分子結(jié)構(gòu)上的極性基團(tuán)，例如：氨基、羥基、羧基等，與黏膜上的黏性糖蛋白分子上的極性基團(tuán)之間形成強(qiáng)烈的相互作用，即黏附膜材與黏膜糖蛋白之間的結(jié)合力。同時(shí)兩者的大分子鏈發(fā)生物理性纏結(jié)，進(jìn)而形成黏液凝膠網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，使膜材和黏膜表面之間產(chǎn)生生物黏附力。從圖2可以看出隨著成膜溫度的升高，膜的黏附強(qiáng)度幾乎呈線性下降，說明隨著成膜溫度的升高，膜的黏附強(qiáng)度急劇下降。這可能是因?yàn)椋阂怀赡囟仍礁撸噢D(zhuǎn)化固化成膜時(shí)，成膜液中的高分子獲得更高的能量使大分子鏈之間排列緊密，不利于發(fā)生物理性纏結(jié)，當(dāng)與腸黏膜接觸時(shí)，與腸黏膜上黏性糖蛋白分子之間的結(jié)合力減弱，使剝離力下降；二是在相轉(zhuǎn)化成膜時(shí)伴隨著殼聚糖和HPMC的氨基和羥基基團(tuán)之間的物理化學(xué)變化，導(dǎo)致這些基團(tuán)相互之間的作用力很大。并且溫度越高，這種變化的程度越高，使得與黏性糖蛋白分子之間能夠形成結(jié)合作用的基團(tuán)數(shù)量越少，因此黏附強(qiáng)度越低。

2.2 甘油用量對(duì)黏附性能的影響

首先取2.4g的殼聚糖，溶解于的2%（wt）的冰醋酸溶液，待全部溶解后，冷卻至室溫，再取0.6g的羥丙基甲基纖維素加入上述已溶解殼聚糖后的冷卻溶液中，攪拌充分溶解，配制成3%（wt）的制膜液。在制膜液中加入一定量的甘油，在70℃下成膜。測(cè)定其黏附時(shí)間、剝離力，計(jì)算其生物黏附強(qiáng)度。

甘油是口腔黏附制劑中常用的輔助材料，通常被用于殼聚糖膜材料的增塑作用。可是甘油的使用對(duì)CS/HPMC共混膜的生物黏附性具有很大的破壞作用。從圖3可以看出，只用很少量的甘油，黏附時(shí)間和黏附強(qiáng)度都急劇下降。然后隨著甘油用量的增加，下降的趨勢(shì)變緩。這可能是由于甘油是小分子物質(zhì)，并且?guī)в腥齻€(gè)羥基，這些小分子上的羥基具有更加自由的運(yùn)動(dòng)活性，當(dāng)膜材與腸黏膜接觸時(shí)，這些羥基基團(tuán)與腸黏膜的黏性糖蛋白上的極性基團(tuán)發(fā)生親和作用，具有更強(qiáng)的活動(dòng)自由度和優(yōu)勢(shì)，更易于與腸黏膜的表面發(fā)生結(jié)合作用，因此減少了膜材中高分子鏈的氨基、羥基與腸膜上的糖蛋白之間的發(fā)生作用的機(jī)會(huì)。這樣不僅減弱了膜材中高分子鏈的氨基、羥基與腸黏膜上的黏性糖蛋白之間的結(jié)合力，而且更難于形成大分子鏈之間的纏結(jié)結(jié)構(gòu)，因此使黏附時(shí)間和黏附強(qiáng)度都明顯急劇下降。當(dāng)甘油的用量達(dá)到一定程度時(shí)，這種作用的影響變得不那么明顯，所以隨著甘油用量的繼續(xù)增加，下降的趨勢(shì)變緩。

圖3 甘油用量對(duì)粘附性能的影響Fig.3 Effect of glycerin on bioadhesion properties

2.3 制膜液濃度對(duì)黏附強(qiáng)度的影響

取2.4g的殼聚糖，溶解于不同量的2%（wt）的冰醋酸溶液，冷卻至室溫。取0.6g的羥丙基甲基纖維素溶于上述溶液中，分別配制成不同濃度的制膜液，在70℃下成膜。測(cè)定其黏附時(shí)間、剝離力，計(jì)算其生物黏附強(qiáng)度。

從圖4可以看出，隨著制膜液濃度的增加，黏附時(shí)間增強(qiáng)。當(dāng)制膜液濃度較高時(shí)，一方面，由于黏度較高使溶劑揮發(fā)緩慢，在發(fā)生相轉(zhuǎn)化時(shí)，溶質(zhì)大分子鏈有更充分的時(shí)間調(diào)整鏈的構(gòu)象，使之成膜后的鏈的排列更加緊密，所以會(huì)首先在表面形成高致密度的結(jié)構(gòu)，而在內(nèi)層由于大分子鏈有充分的運(yùn)動(dòng)時(shí)間而趨向于卷曲狀態(tài)。當(dāng)共混膜片和腸黏膜之間發(fā)生接觸后，致密的表層結(jié)構(gòu)使環(huán)境中的水分子向膜內(nèi)的滲透緩慢，使膜的親水速度放慢，使黏附時(shí)間延長。而一旦表層結(jié)構(gòu)吸水后，內(nèi)層水分子的移動(dòng)加快，使卷曲的大分子鏈與腸黏膜上的黏性糖蛋白分子鏈之間更易于發(fā)生物理糾纏而形成凝膠網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，因此黏附強(qiáng)度增加。另一方面，溶劑揮發(fā)量較少時(shí)，在膜上形成的孔隙度較小，與腸黏膜接觸時(shí)的面積增大，也使黏附時(shí)間增加。同時(shí)與腸黏膜上的黏性糖蛋白分子鏈的進(jìn)行基團(tuán)發(fā)生相互作用的機(jī)會(huì)增加，因此使黏附強(qiáng)度增大。

圖4 制膜液濃度對(duì)粘附性能的影響Fig.4 Effect of the concentration of membrane liquid on bioadhesion properties

2.4 組分配比對(duì)黏附性能的影響

取一定量的殼聚糖，溶解于2%的冰醋酸溶液，冷卻至室溫后，按一定比例取羥丙基甲基纖維素溶于冷水中，兩種溶液混合后，配成濃度為3%（wt）的溶液，在70℃下成膜。測(cè)定其黏附時(shí)間、剝離力，計(jì)算其生物黏附強(qiáng)度。

圖5 組分配比對(duì)粘附性能的影響Fig.5 Effect of composition proportion on bioadhesion properties

從圖5中可以看出，單純的羥丙基甲基纖維素膜片的黏附性最強(qiáng)，而單純的殼聚糖膜片的黏附性最差，這與它們本身的分子鏈結(jié)構(gòu)有關(guān)。在羥丙基甲基纖維素的每個(gè)糖基上帶有兩個(gè)羥基，其主鏈?zhǔn)铅?1,4苷鍵，易于與水發(fā)生溶劑化作用而溶脹，易于在腸黏膜表面黏附，黏附時(shí)間很長。溶脹后大分子鏈趨向于卷曲的形態(tài)，與腸黏膜之間形成強(qiáng)烈的物理纏結(jié)作用力，使黏附強(qiáng)度很高。而在殼聚糖的每個(gè)糖基上雖然帶有兩個(gè)羥基與一個(gè)氨基或酰胺鍵（如圖6），比羥丙基甲基纖維素具有更多的極性基團(tuán)，但是這些基團(tuán)之間通常都是以分子間或分子內(nèi)的氫鍵形式存在，難以與腸黏膜上糖蛋白上的基團(tuán)發(fā)生作用，所以使黏附時(shí)間短。另外，由于其主鏈?zhǔn)铅拢?,4苷鍵，分子鏈非常的規(guī)整，排列更加緊密，水分子很難向大分子鏈內(nèi)滲透，膜片的親水性差，所以殼聚糖與水之間的溶劑化作用很弱，殼聚糖大分子鏈的形態(tài)不容易改變，難于與腸黏膜上糖蛋白形成物理纏結(jié)，作用力弱，黏附強(qiáng)度差。

圖6 殼聚糖的結(jié)構(gòu)Fig.6 The structure of chitosan

CS/HPMC共混膜的黏附性能比殼聚糖膜有明顯增強(qiáng)。這是由于HPMC大分子上有羥丙基，羥丙基是短的柔性支鏈，羥丙基上的羥基可以與殼聚糖大分子呋喃環(huán)或糖苷基上的氧原子之間形成氫鍵，代替了殼聚糖主鏈上羥基與這些氧原子形成的氫鍵，所以HPMC的加入可以擴(kuò)大膜中大分子間隙，使大分子鏈的運(yùn)動(dòng)能力增加，有利于水分子向內(nèi)滲透，形成溶劑化作用，這個(gè)過程可以起到兩方面的作用：一方面大分子鏈的運(yùn)動(dòng)能力增加有利于大分子鏈之間的纏結(jié)發(fā)生；另一方面還改善了單純殼聚糖膜的親水性，促使大分子鏈更容易吸水而減少大分子鏈之間的相互作用，有利于鏈的構(gòu)象的改變而發(fā)生纏結(jié)作用，使黏附時(shí)間延長，黏附強(qiáng)度增加。隨著羥丙基甲基纖維素的比例增加，這種作用越強(qiáng)烈，所以隨著羥丙基甲基纖維素的比例增加，CS/HPMC共混膜的黏附性能增強(qiáng)。

2.5 CS/HPMC共混膜的表面形貌結(jié)構(gòu)

CS與HPMC的共混膜外觀均勻、宏觀呈均相狀態(tài)，通過掃描電鏡觀察，微觀呈多相態(tài)結(jié)構(gòu)，表層結(jié)構(gòu)致密而均勻（圖7），說明CS與HPMC之間具有很好的互混容性。斷面結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)均勻?qū)ΨQ的多孔狀（圖8），膜斷面的組織形態(tài)含有孔隙結(jié)構(gòu)，這些孔隙是在成膜時(shí)因溶劑揮發(fā)而發(fā)生相轉(zhuǎn)變時(shí)所形成，相轉(zhuǎn)變過程的工藝條件決定著孔隙結(jié)構(gòu)。孔隙結(jié)構(gòu)對(duì)其生物黏附性能會(huì)產(chǎn)生重要的作用，對(duì)黏附時(shí)間和黏附強(qiáng)度都有一定的影響。

圖7 CS/HPMC共混膜的表層形態(tài)Fig.7 CS/HPMC blend membrane surface morphology

圖8 CS/HPMC共混膜的斷面形態(tài)Fig.8 CS/HPMC blend membrane section morphology

3 結(jié) 論

殼聚糖共混膜對(duì)生物膜的黏附作用由下列因素決定：（1）膜材分子結(jié)構(gòu)上的極性基團(tuán)，例如氨基，羥基，羧基，這些極性基團(tuán)可以和生物膜的糖蛋白上極性基團(tuán)之間發(fā)生極性作用，這種作用會(huì)受到水分子的影響；（2）膜材大分子鏈和生物膜的糖蛋白大分子鏈之間的相互纏結(jié)，形成黏液凝膠網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，使結(jié)合力大大增加；（3）膜材的表面組織形態(tài)結(jié)構(gòu)影響著這種結(jié)合力。由于成膜時(shí)的工藝條件不同，所形成膜的微觀結(jié)構(gòu)不同，對(duì)共混膜的生物黏附性能的影響情況不同。

1)成膜溫度升高，CS/HPMC共混膜的生物黏附性能下降，尤其是當(dāng)溫度超過60℃以后，黏附時(shí)間隨著成膜溫度的升高急劇下降；

2)甘油的使用會(huì)使共混膜的生物黏附性能下降，當(dāng)用量增加到0.2g時(shí)，生物黏附性能下降變得平緩。

3)制膜液的濃度越高，所成膜的生物黏附性能越好。但是過高的濃度使制膜液的黏度大大增加，影響流延效果，而且會(huì)使膜片的厚度增大，不利于口腔膜劑的使用。

4)共混膜的配比對(duì)生物黏附性能有很大的影響，加入羥丙基甲基纖維素會(huì)改善殼聚糖的生物黏附性能，隨著羥丙基甲基纖維素的用量增加，CS/HPMC共混膜的生物黏附性能增強(qiáng)。

作為口腔黏附制劑載體的膜片，其生物黏附性能的好壞直接影響制劑在口腔中的滯留時(shí)間,從而影響藥效，因而膜材的選擇、配比以及成膜工藝都是非常重要的影響其生物黏附性的因素，開發(fā)生物黏附性能優(yōu)良的膜材是制備口腔黏附制劑關(guān)鍵性問題。

通過對(duì)本研究過程所討論的CS/HPMC共混膜的生物黏附性能的影響因素分析，建議具體的成膜實(shí)施工藝為：成膜溫度為60℃；不使用或者少量使用甘油；制膜液濃度不要超過3%（wt）；殼聚糖用量的增加會(huì)使CS/HPMC共混膜的生物黏附性能下降，但是會(huì)改善共混膜的生物相容性、力學(xué)性能、釋藥特性，針對(duì)不同的口腔黏附制劑載體的膜片材料應(yīng)該綜合考慮，選擇最合適的組分配比。

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Bioadhesion Properties of Chitosan and Hydroxypropyl Methyl Cellulose Blended Membrane

LI Ruo-hui1,CHANG Kang-wei2and WANG Si1
（1.College of Biochemical Engineering,Beijing Union University,Beijing 100023,China;2.College of Materials Science and Engineering,Beijing University of Aeronautics and Astronautics,Beijing 100191,China）

The chitosan(CS)and hydroxypropyl methyl cellulose(HPMC)blended membranes were prepared under different technological conditions via L-S phase inversion.The bioadhesion properties of this membrane with pig intestine were investigated in vitro through bioadhesion time and bioadhesion strength.The results showed that the bioadhesion properties declined while forming membranous at a higher temperature;the bioadhesion time and bioadhesion strength tended to decrease mildly when glycerin added up to 0.2g;the bioadhesion properties of CS/HPMC blended membranes improved with increasing the concentration of membrane liquid and the amount of HPMC.The relationship of bioadhesion properties with the structure and surface morphology of CS/HPMC blended membrane to be formed under different technological conditions was explained.The result of SEM indicated that the surface morphology of blended membrane was porous structure which had effects on the bioadhesion properties.

Chitosan;hydroxypropyl methyl cellulose;blended membrane;bioadhesion properties

A

1001-0017（2012）04-0023-05

2012-04-09 *

科技部國際合作項(xiàng)目（編號(hào)：2010DFB30850-3）

李若慧（1966-），女，北京人，副教授，碩士研究生，研究方向：高分子生物材料。

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