谷紅注射液聯合奧拉西坦治療血管性認知障礙的療效觀察*

陳 敏，羅 欣，張玉方，王 霆，李萇清△

(重慶市紅十字會醫院神經：1.內科；2.藥劑科臨床藥學室 400020；3.湘北威爾曼制藥股份有限公司，湖南 長沙 410329)

血管性認知障礙(vascular cognitive impairent，VCI)是由腦血管病危險因素(如高血壓病、心臟病、糖尿病和高脂血癥等)、明顯(如腦梗死和腦出血等)或不明顯的腦血管病(如白質疏松和慢性腦缺血等)引起的從輕度認知障礙到癡呆的一類綜合征，可單獨發生或與Alzheimer病(AD)伴發。主要包括血管性非癡呆的認知功能損害(vascular cognitive impairment，no dementia，VCIND)、血管性癡呆(vascular dementia，VaD)[1]和混合性癡呆(mixed AD/VD)。隨著腦血管病發病率的上升，VCI的發病率也逐年上升。在中國超過30%的腦卒中患者會出現認知功能損害或逐漸發展成癡呆[2]。因此，癡呆前期的早期診斷及相關可控制的血管性危險因素已成為治療的關鍵。然而，VCI發病機制復雜，就其藥物治療方面，目前缺乏理想療效的單一治療藥物。多種作用機制的聯合治療已成為不二的選擇。近年來，谷紅注射液對輕度血管性癡呆、腦梗死后認知功能障礙等方面取得較好的治療效果[3-4]。而奧拉西坦作為促智藥物，能提高學習速度，促進和增強記憶，對腦功能障礙有一定的治療作用[5]。如果利用二者不同作用機制聯合治療VCI，可能會比單一藥物治療效果更明顯。因此，2008年2月至2011年12月間篩選本院226例VCI患者，采用分層、隨機、對照的方法對其進行了臨床療效觀察和安全性研究。

1 資料與方法

1.1一般資料 226例入選病例均來自本院內一科住院部或門診VCI患者，其中男120例，女106例，年齡51～82歲，平均(61.35±4.85)歲。其中149例伴高血壓病，86例伴糖尿病，122例伴高脂血癥。文化程度：文盲43例，小學66例，初中53例，高中34例，大學30例。均行頭部CT掃描證實有腦血管病，102例為腦梗死，53例為腦白質病變，71例為腦出血。病灶部位：基底節區73例，內囊區31例，額頂區29例，顳頂區32例，多發性61例。

1.2病例選擇標準 本研究入選病例采用加拿大健康和衰老研究組擬定的VCI診斷標準[5]：(1)患者有認知功能減退，并得到認知檢查的證實。早期以注意力和執行功能受損為主，而記憶力和語言受損較輕。(2)臨床表現及癥狀提示為血管源性病因。(3)影像學檢查提示為血管源性。(4)癡呆與腦血管疾病密切相關，癡呆發生于卒中后3個月內，并持續6個月以上；或認知功能障礙突然加重、或波動、或呈階梯樣逐漸發展。(5)VCI可以單獨出現，也可以與其他癡呆形式并存。(6)VCI可以符合或不符合癡呆的診斷標準。(7)認知障礙的嚴重程度可由極輕度至重度。(8)如果患者符合以上條件，但未達到癡呆，則診斷為VCIND，若符合以上標準，且符合癡呆的診斷標準，則診斷為VaD；若患者既有AD的表現，又有局灶性神經癥狀和體征，或神經影像學檢查提示腦缺血，則診斷為mixed AD/VD。

排除有明顯的肝腎或心功能衰竭、嚴重全身感染、代謝免疫性疾病或接受免疫抑制劑治療的患者；排除有嚴重抑郁、焦慮等精神疾病，Hachinski缺血量表評分小于2分或有明顯的失語和(或)構音障礙影響認知功能評估的病例，對本藥過敏的。

符合以上入選標準的患者或患者家屬已充分了解本研究的有關情況，自愿參加并簽署了知情同意書(倫理委員會批件號：渝紅院倫委會0805號)。

1.3分組和治療 對入選患者按VCI的專家共識組對VCI的分型[1]進行分層抽樣，分為VCIND層115例和VaD層111例。每層采用隨機數字表分配法分為觀察組(谷紅注射液+奧拉西坦)和對照組(生理鹽水+奧拉西坦)。入組前兩組患者均未使用任何改善智力藥物。入組后所有患者均給予常規基礎治療，如給予抗栓、降脂藥物及治療高血壓病、糖尿病等藥物，避免使用其他改善智力藥物。觀察組給予谷紅注射液20 mL(金特佳，阿爾貝拉醫藥中國有限公司生產)、注射用奧拉西坦4 g(歐來寧，石家莊歐意藥業有限公司)分別加入0.9%氯化鈉溶液250 mL，靜滴，每日1次。對照組給予注射用奧拉西坦4 g加入0.9%氯化鈉溶液250 mL和0.9%氯化鈉溶液250 mL分別靜滴，每日1次。治療8周，停藥后進行療效評價。

1.4療效判定標準 采用蒙特利爾認知評估量表(montreal cognitive asseswsment，MoCA 北京版)及日常生活能力量表(activities of daily living，ADL)對患者進行神經心理學評分。判定標準：MoCA總分30分，文盲<17分，小學<19分，中學以上<21分為異常，得分越低說明認知功能越差。ADL能力得分用Barthel指數，獨立為100分，輕度依賴為75～95分，中度依賴為50～70分，重度依賴為25～45分，完全依賴為0～20分。

1.5安全性評價 所有病例于用藥前、后第1、3周及用藥結束后進行血常規、尿常規、肝功能、腎功能、心電圖檢查。用藥過程中，密切觀察患者的各種不適癥狀，對觀察的不良反應實時描述記錄和評價。

2 結 果

2.1治療前后患者神經心理學評分比較 所有患者治療后與治療前比較，MoCA評分和ADL評分均提高，經t檢驗兩者差異有統計學意義。同層組間比較，VCIND層觀察組評分改善優于對照組(P<0.05)；VaD層兩組之間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組中，VCIND層評分改善明顯優于VaD層(P<0.05)，結果見表1、表2。

表1 治療前、后患者MoCA評分比較

表2 治療前、后患者ADL評分比較

2.2安全性比較 本研究中患者耐受性較好，均未發生嚴重的不良反應。觀察組共113例，不良反應7例，發生率為6.25%。其中有4例在輸注谷紅注射液后突發面部及軀體多處紅斑，并覺瘙癢。予靜注地塞米松10 mg后癥狀逐漸緩解并消失。另外，在輸注奧拉西坦后惡心2例；輕度肝功能異常1例。對照組共113例，不良反應5例(頭痛3例，惡心2例)，均在輸注奧拉西坦后發生，發生率為4.50%。此不良反應在用藥結束后癥狀消失，不影響繼續用藥。各組間均無腎功能、血常規、尿常規、心電圖改變。觀察組和對照組間不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

VCI主要針對癡呆前期的患者，其中的VCIND患者病情較為隱匿，認知缺損程度沒有達到癡呆診斷的要求，以皮質下和額葉功能受損較為常見，隨時間推移和病情發展，大多數VCIND將發展為VD。加拿大進行的CSHA(canadian study of health and aging)，對VCIND進行了流行病學調查[6-7]結果顯示，65歲或以上人群患VCI的比例為5%，其中患VCIND的比例為2.6%。5年后，這些VCIND患者有46%進展為癡呆，52%死亡。有研究顯示，VCIND患者5年后的住院率和死亡率與mixed AD/VD和VD人群無顯著性差異[8]。高發病率、相對可干預性等特點決定了VCI早期發現和治療的重要性。因此，應重點研究癡呆前期相關可控制的血管性危險因素，并積極干預，以減少認知功能障礙的進展。

奧拉西坦為腦代謝改善藥，能促進腦內ATP，可促進乙酰膽堿合成并增強神經興奮的傳導，具有促進腦內代謝作用。可對抗由物理因素、化學因素所致的腦功能損傷；對缺氧所致的逆行性健忘有改進作用，可增強記憶，提高學習能力[9]。而本研究選用的谷紅注射液為乙酰谷胺和紅花提取物。其中紅花具有抗凝、抗血栓形成、擴張血管、改善微循環、抗氧自由基作用；乙酰谷酰胺通過血腦屏障后在星型膠質細胞內分解為γ-氨基丁酸、谷氨酸。γ-氨基丁酸可促進乙酰膽堿的合成，改善神經細胞代謝；谷氨酸轉化為谷胱甘肽，是重要的抗氧化劑。谷紅注射液通過擴血管、改善血液循環作用而起到增加腦組織血供，減少腦組織損害，提高腦組織功能的興奮性，增加腦代謝率和腦血流量，抗氧自由基作用，從而保護腦細胞。

本研究將二者聯合應用治療VCI。治療3周后發現：(1)觀察組和對照組患者MoCA和ADL評分均有不同程度的提高，表明奧拉西坦或者谷紅注射液聯合奧拉西坦對VCI的治療均有較好的療效；(2)谷紅注射液聯合奧拉西坦治療VCIND患者的療效均優于奧拉西坦，而治療VaD患者的療效相似；(3)同樣是通過谷紅注射液聯合奧拉西坦治療，VCIND患者取得的療效要優于VaD患者。后面兩點提示，谷紅注射液對未達癡呆的VCI患者有效，與奧拉西坦產生協同作用；而對達到癡呆的VCI患者可能無效，或者說觀察療程太短，療效還未顯現。因此，VCI早期干預可以極大的改善認知功能障礙，減少癡呆的發生率。

各組治療過程和治療結束時均未出現嚴重的不良反應。頭痛、惡心為使用奧拉西坦后出現的不良反應，與文獻報道一致[10]；面部及軀體紅斑為使用谷紅注射液后出現的不良反應，可能與中成藥注射液有關；輕度肝功能異常1例，為一過性，未作特殊處理。結果提示谷紅注射液聯合奧拉西坦治療VCI沒有增加藥物不良反應，臨床使用安全。當然，要清楚認識二者聯合后的安全性問題，尚需大樣本的觀察研究。

(志謝：感謝重慶市紅十字會醫院神經內科、檢驗科、放射科同事對本研究的大力協助，感謝湘北威爾曼制藥股份有限公司對本研究經費的大力支持！)

[1]血管性認知功能損害的專家共識組.血管性認知功能損害的專家共識[J].中華內科雜志，2007，46(12)：1052-1055.

[2]Zhou DH，Wang JY，Li J，et al.Frequency and risk factors of vascular cognitive impairment three months after ischemic stroke in china:the Chongqing stroke study[J].Neuroepidemiology，2005，24:87-95.

[3]陳蓉，陳志斌，王琰，等.谷紅注射液對血管性癡呆患者智能的影響[J].臨床保健雜志，2006，9(5)：470-471.

[4]趙淑杰.谷紅注射液治療腦梗死后認知障礙186例療效分析[J].實用心腦肺血管病雜志，2006，14(11)：893-896.

[5]李梅，尹帥領，卜淑芳.奧拉西坦膠囊治療血管性癡呆療效觀察[J].中國實用神經疾病雜志，2010，13(7)：87-88.

[6]Rockwood K，Howard K，Macknight C，et al.Spectrum of disease in vascular cognitive impairment[J].Neuroepidemiology，1999，18(5)：248-254．

[7]Ingles JL，Wentzel C，Fisk JD，et al.Neuropsychological predictors of incident dementia in patients with vascular cognitive impairment，without dementia[J].Stroke，2002，22(8):1999-2002.

[8]Tuokko H，Frerichs R，Graham J，et al.Five-year follow-up of cognitive impairment with no dementia[J].Arch Neural，2003，60(4):577-582.

[9]張益.奧拉西坦治療血管性癡呆34例[J].中國藥業，2009，18(11)：64-65．

[10]曲世為，曲連悅，陳希，等.奧拉西坦治療血管性癡呆的Meta分析[J].沈陽藥科大學學報，2010，27(12):1028-1035.