奈達鉑聯合5-FU同期調強放療治療鼻咽癌的療效分析

任培蓉，吳敬波，張艷玲

(瀘州醫學院附屬醫院腫瘤科，四川瀘州 646000)

鼻咽癌是一種劑量依賴性腫瘤[1]，其局部控制率的改善可通過提高腫瘤局部照射劑量來實現，但是常規放療由于鼻咽解剖的特殊性，腫瘤部位的劑量難以提高，逆向調強放療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)從放射物理學的角度改變照射技術，克服了常規放療的諸多弊端，從而增加腫瘤的局部控制率。而鼻咽癌95%以上為低分化鱗癌和未分化癌，對化療敏感，故可通過放、化療的聯合應用提高腫瘤遠處轉移的控制率。目前國內外多項大型臨床觀察均已證實，同步放、化療是鼻咽癌最理想的治療模式。本文回顧性分析2007年8月至2009年1月在本院初治的30例鼻咽癌患者IMRT合并同步化療的臨床治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2007年8月至2009年1月本院收治的鼻咽癌患者30例。男25例，女5例；年齡17～68歲，平均43.87歲。KPS評分90分。入組條件為：(1)病理診斷明確；(2)初治鼻咽癌患者；(3)體力狀況評分標準(ECOG)=0或1；(4)年齡大于18歲；(5)白細胞大于或等于4.0×109/L、血小板大于或等于100×109/L；(6)肝、腎功能正常。病理類型：未分化29例，高分化1例；國際鼻咽癌TNM分期(UICC)：T24例、T317例、T49例，N07例、N110例、N212例、N31例；臨床分期：Ⅲ期19例，Ⅳ期11例。

1.2方法

1.2.1化療方案 采用奈達鉑聯合5-氟尿嘧啶(5-FU)同期放化療,其中奈達鉑80 mg/m2第1天,5-FU 500 mg/m296 h持續靜脈滴注，每4周重復1次，每例患者完成1～3個周期。化療期間每周檢測白細胞、血小板等，一旦出現下降根據情況給予口服或靜脈藥物，指標正常后進行下一周期化療。

1.2.2放療 鼻咽和上頸部(以舌骨水平分野，若分野在腫大淋巴結上，則將分界水平下移)靶體積采用IMRT技術照射，下頸及鎖骨上淋巴引流區采用下頸前切線野常規照射。患者取仰臥體位，熱塑頭頸肩膜固定頭頸部，螺旋CT模擬定位機下鎖骨頭下2 cm至頭頂部掃描，層厚3 mm，CT掃描影像學資料通過網絡傳輸至治療計劃系統。根據ICRU 50號及62號報告的定義，勾畫靶區及危及器官。鼻咽部原發灶定義為靶區原發灶(GTVnx)，頸部淋巴結轉移灶定義為淋巴結區(GTVnd)，高危臨床靶區(CTV1)。照射范圍為GTVnx和GTVnd外擴5～10 cm，包括整個鼻咽黏膜下0.5 cm。低危以及全部臨床靶區(CTV2)：包括鼻咽腔、咽旁間隙、鼻腔的后1/3、上頜竇后部、翼腭窩、顱底、部分后組篩竇、部分頸椎或斜坡以及雙上頸部淋巴結引流區。蝶竇的下半部分CTV在接近腦干、脊髓方向勾畫時均相應縮小至GTVnx外3 mm。計劃靶體積(PTV)：均在GTV、CTV基礎上外擴0.3 cm的鄰近危及器官，主要勾畫腦干、脊髓、視神經、顳葉、晶體、腮腺等。授予靶體積處方劑量，GTVnx,GTVnd 68～70 Gy,下頸50～70 Gy。由CMS-Xio．Release 4．2．0計劃系統進行計算并優化治療計劃，治療前對每一患者于模擬機下進行治療計劃的驗證。

1.2.3療效評價 采用WHO的實體腫瘤療效評價標準分為完全緩解(CR),部分緩解(PR),穩定(SD),進展(PD)，有效率=(PR例數+CR例數)/總例數×100%。

1.2.4不良反應評價 急性不良反應，皮膚、黏膜不良反應采用RTOG急性放射損傷分級標準，系統不良反應采用WHO的分級標準。

1.3統計學處理 采用SPSS15．0統計軟件進行分析。連續性變量采用t檢驗，離散型或有序變量采用χ2檢驗。以P<0．05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1化療完成情況 30例患者共完成同步化療66個周期。其中，完成1個周期1例，2個周期22例，3個周期7例。

2.2近期療效 30例患者均可在化療結束時評價近期療效，其中原發灶CR 22例(73.3%)、PR 8例(26.7%)； 3個月后復查CR 26例(86.7%)、PR 4例(13.3%)，有效率為100.0%。頸部淋巴結CR 26例(86.7%)、 PR 4例(13.3%)；3個月后復查CR 27例(90.0%)、 PR 3例(10.0%)，有效率為100.0%。

2.3隨訪結果 整組病例到末次隨訪2009年9月1日有2例患者失訪，隨訪率為93.3%。28例患者均存活。2年的總生存率為93.3%，2年的局控率為93.3%。

2.4不良反應 30例患者不良反應，見表1。

表1 30例患者不良反應情況[n(%)]

3 討 論

我國是鼻咽癌的高發國家，據WHO統計，全世界80%以上的鼻咽癌病例發生在中國，然而就診時60.0%～70.0%的患者已是Ⅲ、Ⅳ期[2]。放療是鼻咽癌首選的治療方式，但局部晚期患者，單純放療的5年生存率僅為32.0%～52.0%[3]，局部復發和遠處轉移是造成治療失敗的主要原因。尸檢研究顯示鼻咽癌具有高轉移趨勢， 38.0%～87.0%的患者有遠端轉移。4.4%～7.0%的患者在診斷時候已經發生轉移，放療后轉移率為20.0%～27.4%[4]。國內外大量的前瞻性隨機對照研究表明：同期放化療的綜合治療模式是局部晚期鼻咽癌的標準治療手段。有研究證明同步放化療較單純放療有明顯獲益[5-6]。Hong等[7]對10組隨機臨床試驗2 450例晚期鼻咽癌采取不同方式化療配合放療的Meta分析得出同期化放療可提高總生存時間(OS)。鄒長林等[8]同步放化療Meta分析結果顯示，同步放化療可以減少遠處轉移率，提高生存率，但不良反應發生率也明顯增高，特別是白細胞減少是單純放療的10．27倍。其理論基礎為：(1)化療藥物的細胞毒作用可使腫瘤縮小，改善血供及腫瘤乏氧情況；(2)使腫瘤細胞周期同步化，起放射增敏作用；(3)干擾或抑制腫瘤細胞亞致死性損傷及潛在致死性損傷的修復，與放療起協同作用；(4)有消滅亞臨床轉移灶的潛在優勢[9]。順鉑聯合5-FU的化療方案已作為鼻咽癌放化綜合治療常用的一線方案，但在治療過程中常伴發較嚴重的胃腸道反應及腎毒性，常使患者不能耐受從而限制了其臨床應用[10]，需要尋找更加有效且毒性較低的化療藥物及治療方案。新藥奈達鉑以其廣譜抗腫瘤作用，且胃腸道反應、腎毒性明顯低于順鉑被推廣用于臨床[9-13]，有望取代順鉑，目前國內相關報道不多。

奈達鉑1995年6月在日本首次獲準上市，作為第2代鉑類藥物，其作用機制為與水結合產生多種離子型物質，以與順鉑相同的方式與DNA結合，并抑制DNA復制而發揮抗腫瘤作用，其水溶性比順鉑約高10倍，主要用于治療頭頸部癌、肺癌、食管癌、膀胱癌、睪丸腫瘤、卵巢癌、子宮頸癌等[14-18]。Inuyama等[19]進行的Ⅱ期臨床研究表明奈達鉑對頭頸癌的有效率為43.9%。Fujii等[20]應用奈達鉑100 mg/m2(第1天)和5-FU 700 mg/m2(第1～5天)治療13例頭頸部腫瘤患者，3例CR，7例PR，有效率76.9%，3級血小板及白細胞減少各1例，1、2級腎毒性2例，消化道毒性輕微。徐瑞華等[21]進行的國產奈達鉑Ⅱ期臨床研究初步結果表明，國產奈達鉑聯合5-FU對鼻咽癌的有效率為64.0%，13例順鉑耐藥病例中，奈達鉑獲得30.77%的有效率，表明與順鉑無完全交叉耐藥性，除造血系統外，其他不良反應低于順鉑。

很多報道已經證實IMRT對鼻咽癌的療效滿意。在美國，加利福尼亞，加州，舊金山大學的一系列最新的研究中，當地4年的無疾病進展時間(PFS)和OS分別為97%和88%[22]。來自斯隆-凱特林紀念癌癥中心(MSKCC)對39例患者的報道， 2年局部控制率達到97%[23]。香港作為一個鼻咽癌多發地區也有類似的調查結果[24]。曾雷等[25]對IMRT與常規放療鼻咽癌患者生活質量的比較，120例鼻咽癌患者,其中調強組61例,常規組59例。與常規放療比較,IMRT改善了患者總體生活質量、角色功能、口干、口黏等,二者比較差異有統計學意義(P<0.05)。接受IMRT的患者總體生活質量較高(OR=21685；95%CI：11 212～51 948),接受化療的患者總體生活質量較低(OR=1 374；95%CI：1 150～1 933),接受IMRT的患者口干癥狀較輕(OR=1 347；95%CI：1 124～1 968)。認為與常規放療比較,IMRT改善了患者口干、口黏、疼痛、乏力及總體生活質量等評分。

本研究采用奈達鉑聯合5-FU同期放化療鼻咽原發灶CR 73.3%、PR 26.7%、有效率為100.0%；頸淋巴結CR 86.7%、PR 13.3%、有效率為100.0%。不良反應出現消化道反應3級1例，白細胞3級2例、4級1例，口腔黏膜3級10例，血紅蛋白、血小板、皮膚反應均未出現3級及以上的反應。

綜上所述，奈達鉑與5-FU結合同期IMRT治療鼻咽癌療效確切，不良反應較輕，患者的順應性強、耐受性好。

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