美洛西林及其酶抑制劑治療泌尿系統感染的藥物經濟學研究*

金歡勝,李萇清,劉 峰,楊 楠,王 霆,張玉方△

(1.重慶市紅十字會醫院泌尿外科 400020；2.重慶市紅十字會醫院藥劑科臨床藥學室 400020；3.湘北威爾曼制藥股份有限公司，長沙 410329)

泌尿系統感染是臨床常見的感染性疾病之一[1]，感染病原菌以革蘭陰性菌為主，占90％以上，其中以大腸埃希菌最為常見[2]，治療多以喹諾酮類和β-內酰胺類及其酶抑制劑抗菌藥物為主。近年發現，大腸埃希菌對喹諾酮類藥物的耐藥率高達71％，對部分酶抑制劑如哌拉西林他唑巴坦還較為敏感[3]。美洛西林鈉為半合成青霉素類抗菌藥物，對銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎桿菌、變形桿菌、枸櫞酸桿菌、沙雷菌屬、不動桿菌屬以及對青霉素敏感的革蘭陽性菌均有抑制作用，特別對腸桿菌屬陰性桿菌具有極強的抗菌活性。其與酶抑制劑制成的復方制劑美洛西林鈉舒巴坦鈉抗菌活性更強，對多數產β-內酰胺酶細菌穩定。二者常用于呼吸及泌尿系統感染的治療。本研究擬通過對兩種藥物治療泌尿系統感染的效果、藥物不良反應和費用等資料進行調查統計，利用藥物經濟學原理，用成本-效果分析評估其經濟性和安全性，以期為臨床合理使用抗菌藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院普外科2008年1月至2010年12月收治的泌尿系統感染患者128例，男71例，女57例；年齡18～65歲，中位39歲。將其隨機分成兩組，美洛西林鈉組(A組)65例，其中男37例，女28例；美洛西林鈉舒巴坦鈉組(B組)63例，其中男34例，女29例。

1.2病例選擇標準 所有入選患者根據1985年第二屆全國腎臟病學術會議制定的尿路感染診斷標準，均以臨床癥狀、體征、細菌學檢查(尿病原體檢查為陽性)確診為泌尿系統感染，并須進行抗菌治療。排除對β-內酰胺類藥物過敏者；嚴重心功能不全，肝腎功能損害(ALT、AST、BUN、Cr中任一指標大于或等于正常高限2倍者)；有精神、神經疾患、晚期腫瘤及血液病患者；妊娠期和哺乳期婦女；依從性差或生命垂危，不能完成療程者；必須聯合應用其他抗菌藥物的嚴重感染者。剔除試驗期間加用或換用其他抗菌藥物者和用藥不足72 h或因故中斷治療，無法評價療效者；因嚴重藥物不良反應停藥者不納入療效分析，但應納入藥物不良反應統計。

1.3用藥方案 A組給予美洛西林鈉2.0 g(力揚，粉針劑，2.0 克/瓶，35.08元/2.0 克，山東瑞陽制藥有限公司)加入生理鹽水100 mL，1 d 3次；B組給予美洛西林鈉舒巴坦鈉3.75 g(開林，粉針劑，1.25 克/瓶，38.30元/1.25克，山東瑞陽制藥有限公司)加入生理鹽水100 mL，1 d 2次；給藥至癥狀消失后3 d，療程不超過14 d。觀察期間不用其他抗菌藥物。

1.4觀察指標 觀察患者治療前后的癥狀，如發熱、尿頻、尿急、尿痛及體溫變化；治療前后檢查患者血常規、尿常規；治療前后取患者中段尿做細菌培養。

1.5療效及不良反應評價標準 根據衛生部《抗菌藥物臨床研究指導原則》的規定，(1)痊愈：癥狀、體征、實驗室檢查及病原學檢查4項均恢復正常；(2)顯效：病情明顯好轉，但上述4項檢查有1項未完全恢復正常；(3)進步：用藥后病情有所好轉，但不夠明顯；(4)無效：用藥72 h后病情無明顯進步、惡化。痊愈與顯效合計為有效，據此計算有效率。細菌學評定標準按病原菌清除、部分清除、未清除、替換和再感染5級評定。清除為治療結束后第1天所取標本中無致病菌生長；未清除為治療結束后原有致病菌仍然存在；替換為經治療后原有致病菌消滅，又分離出1種新的致病菌，但無癥狀，無需治療。不良反應評價標準：按與藥物有關、很可能有關、可能有關、可能無關和無關5級評定臨床反應及檢驗異常與受試藥物之間的關系。前3者合計為不良反應，據此計算不良反應發生率。

1.6成本確定 藥物經濟學研究中，成本包括直接成本、間接成本、隱形成本，因直接非醫療成本、間接成本和隱性成本較難統計，本方案只以直接醫療成本計算[4]。鑒于兩組病例資料無顯著性差異，故本研究計算成本只包括抗菌藥物費用及輸液費用。即治療每例患者的成本=(輸液藥品日成本+日輸液費用)×輸液天數。費用標準按本院2008年價格計算。

2 結 果

2.1一般資料比較 A組與B組入選病例的各參數，包括性別、年齡和體質量、依從性、治療前病情輕重程度等比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2臨床療效比較 治療結束后，A組和B組臨床痊愈率分別70.77％和90.47％，有效率分別為84.62％和98.41％，兩組組間療效比較差異有統計學意義(P<0.01)，見表1。

表1 兩組患者經治療后的臨床療效比較

2.3細菌學療效 兩組病例共分離病原菌128株，均來源于泌尿道感染患者中段尿標本。依次為大腸埃希菌57株、克雷伯菌13株、銅綠假單胞菌5株、腸球菌12株、變形桿菌13株、枸櫞酸桿菌3株、表皮葡萄球菌6株、其他細菌19株。A組的細菌清除率為81.54％，B組的細菌清除率為92.06％，經Fisher檢驗，2組療效差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

2.3安全性分析 進行藥物安全性評價的病例共128例，A組和B組分別為65例和63例。A組發現1例皮疹，1例惡心，1例頭暈，藥物不良反應發生率為4.62％(3/65)；B組發現1例皮疹，1例AST或ALT輕度升高，1例腹瀉，藥物不良反應發生率為4.76％(3/63)。上述藥物不良反應于停藥后癥狀消失，化驗異常于停藥后1～2周恢復正常，未見嚴重藥物不良反應。經統計分析，兩組不良反應發生率的差異無統計學意義(P>0.05)。

2.4成本-效果分析 本研究按照上述“1.6”中成本確定方法，以實際療程和給藥劑量計算治愈每例患者所需藥品最小費用，以臨床總有效率計算成本-效果比(C/E)。A組每獲得1個治療單位需花費14.42元，B組為14.36元，二者比較差異無統計學意義(P>0.05)。可見，B組比A組更具成本-效果優勢,見表3。

表2 治療前后細菌檢查結果比較(n)

表3 2組治療泌尿系統感染的成本-效果分析±s)

2.5敏感度分析 藥物經濟學研究中的許多參數通常較難準確地測量，研究所得的數據具有不確定和潛在的偏差，所以必須利用假設或估算數據對結果進行分析。敏感度分析的目的就是要了解與分析數據在一定限度內的改變并不影響分析的結果就可以認為目前的分析是可信的[5]。在深化醫療衛生體制改革進程中，藥品降價成必然趨勢，假設藥價下調10％，其他費用不變，進行敏感度分析。結果表明，A組每獲得1個治療單位需花費13.32元，B組為12.96元，二者比較差異無統計學意義(P>0.05)?？梢?，敏感度分析結果對結論的影響不大。兩組價格的敏感度分析結果詳見表4。

表4 2組治療泌尿系統感染的敏感度分析±s)

3 討 論

美洛西林屬青霉素類廣譜抗菌藥物，通過干擾細菌細胞壁的合成而起殺菌作用，對腸桿菌屬陰性桿菌具有極強的抗菌活性，主要適用于治療革蘭陰性桿菌中敏感菌株所致的呼吸系統、泌尿系統、消化系統等感染；但對β-內酰胺酶不穩定，對產β-內酰胺酶的金黃色葡萄球菌及產β-內酰胺酶的腸桿菌無作用[6]。舒巴坦除對奈瑟菌科和不動桿菌外，對其他細菌無抗菌活性，但是舒巴坦對由β-內酰胺類抗菌藥物耐藥菌株產生的多數重要的β-內酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。舒巴坦是不可逆的、競爭性的β-內酰胺酶抑制劑，通過競爭β-內酰胺酶的活性部位而發揮抑制作用[7]。β-內酰胺酶的活性中心是蛋白質多肽鏈中的絲氨酸，作為親核試劑向β-內酰胺環中的羰基進攻，致使β-內酰胺環開環而失活。舒巴坦可防止耐藥菌對青霉素類和頭孢菌素類抗菌藥物的破壞，與青霉素類和頭孢菌素類抗菌藥物具有明顯的協同作用。

本研究通過回顧性分析本院泌尿系統感染病例的治療，發現其致病菌構成主要為大腸埃希菌、克雷伯菌、銅綠假單胞菌、腸球菌、變形桿菌等，與國內報道基本一致[8]。在患者臨床一般情況平衡的條件下，美洛西林鈉和美洛西林鈉舒巴坦鈉對泌尿系統感染的臨床總有效率分別為84.62％和98.41％，前者的療效明顯低于后者。其原因與美洛西林對β-內酰胺酶不穩定有關。崔洪等[9]曾報道過，美洛西林鈉與舒巴坦鈉聯合應用的抗菌作用顯著高于美洛西林；臨床試驗用美洛西林鈉舒巴坦鈉治療各種產酶菌感染的有效率為100％。本研究結果與國內報道一致[10]。其次，二者每單位療效所花費的成本分別為14.42元和14.36元，差異無統計學意義(P>0.05)。因此從藥物經濟學角度分析，美洛西林鈉舒巴坦鈉值得在泌尿系統感染治療中推廣使用。

本研究中，美洛西林鈉舒巴坦鈉和美洛西林鈉的不良反應發生率較低，未見心血管系統和中樞神經系統等藥物不良反應，血常規、腎功能等檢驗指標未見與藥物有關的異常改變，說明二者臨床使用是比較安全的。但國內單用美洛西林鈉已有過敏性休克、頭暈、耳鳴、體溫升高、皮疹、惡心嘔吐、腹瀉、老年男性外生殖器水腫等不良反應的報道[11]，所以應用美洛西林鈉舒巴坦鈉時，應密切注意是否有類似的不良反應發生。

綜上所述，積極利用藥物經濟學評價手段，比較不同藥物、治療方案的效果-成本；并根據基層醫院實際情況給出個體化給藥方案，使藥物的有效性、經濟性、安全性達到最佳平衡。

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