22例口服抗血栓藥相關(guān)腦出血患者的臨床分析

夏海龍，孫彥龍，楊 剛

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科 400016)

隨著社會老齡化加劇，缺血性血管疾病發(fā)生率增加，加之心腦血管介入手術(shù)和心臟瓣膜置換術(shù)的大量開展，越來越多患者需要長期口服抗血栓藥物(包括抗血小板、抗凝和溶栓藥)，以預(yù)防血栓或栓塞性血管疾病的發(fā)生，而抗血栓藥常見不良反應(yīng)是導(dǎo)致凝血功能障礙，誘發(fā)出血，其中以腦出血最為兇險(xiǎn)。在口服抗血栓藥期間發(fā)生的腦出血被稱為口服抗血栓藥相關(guān)腦出血(oral antithrombotic therapy related intracerebral hemorrhage，OAT-ICH)，其發(fā)病率呈現(xiàn)持續(xù)上升的趨勢。而對于OAT-ICH目前臨床研究較少，治療方法有限，患者預(yù)后極差、死亡率高。作者收集本院近2年來所收治的OAT-ICH患者22例，進(jìn)行回顧性分析，了解其臨床特征，總結(jié)其診治過程中的體會，以期加深對其認(rèn)識，為治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集本院2009年6月至2011年6月所有OAT-ICH患者的病歷資料，排除外傷性因素影響，所有患者均為自發(fā)性顱內(nèi)出血，共計(jì)22例，其中，男13例，女9例，年齡38～82歲，平均48.4歲，服藥時間4個月至7年不等。其中有動脈狹窄病史者11例，曾行冠脈搭橋或動脈支架植入術(shù)者5例，有既往缺血性腦卒中病史者4例，瓣膜置換術(shù)者4例，房顫2例，靜脈血栓形成1例。抗血栓藥物選擇單純阿司匹林8例，單用華法林5例，合用前述2種抗血栓藥者2例，波立維2例，雙嘧達(dá)莫2例，其他3例。6例既往有高血壓病史。

1.2臨床表現(xiàn) 入院時均無外傷史，多有劇烈頭痛、惡心、嘔吐等顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)，伴偏癱、失語等神經(jīng)功能缺失的定位體征，部分存在進(jìn)行性加重的意識障礙，甚至昏迷。入院行格拉斯哥昏迷(GCS)評分，低于9分者4例，9～12分者10例，13～15分者8例。

1.3輔助檢查 所有患者經(jīng)頭顱CT證實(shí)為顱內(nèi)出血，出血部位以腦內(nèi)，尤以基底節(jié)區(qū)多見。根據(jù)患者入院后首次CT檢查結(jié)果估算出血量，最小約15 mL，最大約80 mL，出血量小于30 mL者4例，30～50 mL者11例，大于50 mL者7例。

入院均急查全套凝血功能指標(biāo)，結(jié)果提示長期口服抗血栓藥的患者多存在凝血功能異常，口服抗血栓藥常用監(jiān)測指標(biāo)凝血酶原時間(prothrombin time，PT)及國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)統(tǒng)計(jì),見表1。

1.4治療方法 入院后立即停用抗血栓藥、控制血壓，對凝血功能異常明顯者加用針對性拮抗藥物，爭取在最短時間內(nèi)恢復(fù)患者凝血功能。綜合分析患者病情采取相應(yīng)治療手段。保守治療5例，此組患者入院時一般情況較好，出血量較小，GCS評分均高于12分；手術(shù)治療16例，其中9例患者入院經(jīng)緊急處理后立即急診行手術(shù)治療；另外7例，入院時顱內(nèi)血腫不大，在保守治療過程中病情惡化，隨訪CT提示血腫擴(kuò)大，予以開顱手術(shù)。手術(shù)方式包括單純?nèi)ス前隃p壓加血腫清除加顱內(nèi)壓探頭植入術(shù)、去骨瓣減壓加血腫清除加顱內(nèi)壓探頭植入術(shù)加血腫腔引流術(shù)、血腫清除加腦室引流術(shù)和單純腦室引流等多種方式；另外1例患者合并尿毒癥，GCS評分6分，出血量超過50 mL，家屬放棄治療。

1.5評價(jià)指標(biāo) 隨訪至患者出院后3個月，應(yīng)用格拉斯哥預(yù)后(GOS)評分系統(tǒng)判斷預(yù)后，以4分和5分為預(yù)后良好，1～3分為預(yù)后不良。

2 結(jié) 果

本組患者共22例，預(yù)后不良15例，其中死亡10例，植物生存1例，重度殘疾4例，預(yù)后不良達(dá)68.18%，死亡率45.45%；預(yù)后良好者共7例，其中輕度殘疾4例，恢復(fù)良好3例，預(yù)后滿意比例為31.82%。具體預(yù)后分布見表2。

表1 入院查凝血象示PT及INR值分布*

表2 22例抗血栓藥相關(guān)腦出血預(yù)后分析[n(%)]

患者預(yù)后和死亡率與年齡、GCS評分、出血量、血腫是否擴(kuò)大關(guān)系密切；隨著INR值增加，預(yù)后和死亡率未呈現(xiàn)確切上升趨勢，但I(xiàn)NR延長患者的整體預(yù)后及死亡率明顯高于INR值正常的患者。不同性別和既往是否有高血壓病史患者的預(yù)后及死亡率差別不大。

3 討 論

腦出血為臨床常見的急重癥，有報(bào)道稱抗血栓藥的使用已經(jīng)成為繼高血壓、淀粉樣血管病之后引起顱內(nèi)出血的第3大病因[1]；多篇文獻(xiàn)報(bào)道口服抗血栓藥物引起的顱內(nèi)出血的年發(fā)生率在9%～13%，與不用抗血栓藥引起的顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)性增加了6．7～11．0倍，占所有腦卒中的1.8%，且預(yù)后極差，死亡率超過50%[2-3]。目前，針對抗血栓藥相關(guān)性腦出血研究有限，缺乏普遍認(rèn)同的治療方法。

OAT-ICH之所以預(yù)后差、死亡率高，是由其臨床特點(diǎn)所決定的，結(jié)合本文總結(jié)其臨床特點(diǎn)如下：(1)出血量大。OAT-ICH患者多存在凝血功能異常，出血不易自行停止，故其出血量相對較大，本組22例患者中出血量超過30 mL的占18例。Cucchiara等[4]的一項(xiàng)包含303例腦出血患者(其中OAT-ICH 21例)的研究結(jié)果中顯示，自發(fā)性腦出血(spontaneous ICH，SICH)和OAT-ICH的體積分別為14.4 mL和30.6 mL。國外學(xué)者Huhtakangas等[5]也有類似報(bào)道。(2)血腫擴(kuò)大的持續(xù)時間長、發(fā)生率高。有證據(jù)表明，在SICH中血腫擴(kuò)大多出現(xiàn)在發(fā)病后的4 h內(nèi)，而在OAT-ICH中血腫擴(kuò)大時限大多延遲，一直持續(xù)至發(fā)病后的24～48 h[6]。且OAT-ICH血腫擴(kuò)大的發(fā)生率較SICH更高，有文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率分別為56%和26%[7]。另有文獻(xiàn)顯示，癥狀發(fā)生后7 d內(nèi)OAT-ICH和SICH血腫擴(kuò)大對應(yīng)發(fā)生率為54%和16%[6]，都支持OAT-ICH的血腫擴(kuò)大發(fā)生率更高。本組有13例患者入院時未行急診減壓手術(shù)，其中7例于保守治療期間經(jīng)CT證實(shí)出現(xiàn)血腫擴(kuò)大，時間為發(fā)病后4～72 h不等，與國外文獻(xiàn)報(bào)道基本相符。(3)發(fā)病后血腫再次擴(kuò)大，患者預(yù)后更差、死亡率更高。本組7例血腫再次擴(kuò)大患者預(yù)后不良比例和死亡率分別為85.71%和71.43%，而血腫未擴(kuò)大患者對應(yīng)的比例僅為53.33%和33.33%，前者明顯預(yù)后更差、死亡率更高。(4)凝血功能異常。正常的出凝血功能與血管壁、血小板和各種凝血因子3種因素有關(guān)，抗血栓藥通過抑制血小板集聚、滅活凝血因子等途徑影響正常機(jī)體的凝血功能，導(dǎo)致凝血功能異常。本組22例患者中入院時急查凝血功能15例提示INR值延長，且INR延長患者的整體預(yù)后及死亡率明顯高于INR值正常的患者，這也在多篇國外文獻(xiàn)中得到證實(shí)。(5) GCS評分低。有報(bào)道GCS是預(yù)測預(yù)后的最準(zhǔn)確指標(biāo)[8]，GCS越低預(yù)后越差，與本組結(jié)果相符。(6)OAT-ICH在高齡患者中更多見，且預(yù)后更差[9]。另外，既往高血壓病史、糖尿病病史、出血部位、就診時間等均對預(yù)后有不同程度的影響。

分析OAT-ICH臨床特點(diǎn)，排除發(fā)病年齡、出血量、入院GCS評分、INR值等不可逆轉(zhuǎn)因素，要改善預(yù)后、降低死亡率就該以防止血腫擴(kuò)大為突破點(diǎn)。有報(bào)道稱即使沒有回顧性分析的數(shù)據(jù)支撐，但要防止血腫擴(kuò)大最基本的措施便是逆轉(zhuǎn)延長的INR值[10]。如何才能有效的逆轉(zhuǎn)INR值、防止血腫擴(kuò)大，作者建議：(1)入院后立即停用抗血栓藥，針對性選擇拮抗藥物，例如針對阿司匹林所致ICH應(yīng)選用輸注血小板拮抗；華法林常用拮抗藥物有維生素K、新鮮冷凍血漿、凝血酶原復(fù)合物濃縮劑和重組活化Ⅶ因子等，其各有優(yōu)缺點(diǎn)，需要時可聯(lián)合用藥[10-11]；肝素則需要用硫酸魚精蛋白快速逆轉(zhuǎn)等。(2)嚴(yán)密監(jiān)測INR值，Joshua和Goldstein[12]報(bào)道OAT-ICH理想的治療結(jié)果是入院后24 h內(nèi)使INR下降至小于或等于1．4，以糾正凝血功能障礙。但各種抗血栓藥半衰期有差異，患者住院期間應(yīng)監(jiān)測凝血象1～2次/天，如病情變化則需急查凝血象。(3)根據(jù)INR值及時調(diào)整拮抗藥種類、劑量，拮抗不足增加血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)，拮抗過度有誘發(fā)缺血性血管疾病發(fā)生可能。(4)控制血壓。OAT-ICH血腫擴(kuò)大的機(jī)制尚不明確，有可能與SICH相同，而抗血栓藥僅為促進(jìn)因素而已，故控制血壓有其必要性。(5)早期慎用甘露醇，對腦出血量少，顱內(nèi)高壓不明顯的患者，發(fā)病早期甘露醇的使用應(yīng)慎重。有研究發(fā)現(xiàn)腦出血24 h內(nèi)應(yīng)用甘露醇者早期血腫擴(kuò)大發(fā)生率明顯高于不用甘露醇者[13]。(6)患者病情變化時，立即行急診頭顱CT，以便盡早發(fā)現(xiàn)、及時處理。

OAT-ICH的治療方法包括藥物和手術(shù)治療兩種，然而單純藥物治療僅能阻止血腫進(jìn)一步擴(kuò)大，不能快速、直接地解決血腫壓迫所導(dǎo)致的腦損傷，難以挽救血腫壓迫所致缺血半暗帶區(qū)的神經(jīng)元，且治療強(qiáng)度的尺寸難以把握，又由于出血量大、高顱壓嚴(yán)重，OAT-ICH多需手術(shù)治療。然而對于OAT-ICH的手術(shù)治療，臨床上常常遇到這樣的困惑:患者入院后病情持續(xù)惡化，CT示血腫進(jìn)行性擴(kuò)大，甚至腦疝形成，危及生命，需急診手術(shù)減壓，但術(shù)前查凝血象提示明顯異常，此時手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大、死亡率高，手術(shù)甚至可能加速患者死亡。對于OAT-ICH患者術(shù)前是否須糾正PT、INR至正常值后再手術(shù)，如果需要糾正又應(yīng)該糾正到何種程度，目前國內(nèi)外對這方面報(bào)道較少，缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。如果病情允許，糾正PT、INR至正常值后手術(shù)，風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥將大大減少。但如果已發(fā)展到顱內(nèi)高壓、腦疝形成等情況必須急診手術(shù)則應(yīng)該特別注意圍術(shù)期的管理，包括：(1)仔細(xì)評估手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，要充分考慮到術(shù)中可能止血困難、術(shù)后再出血的可能性。(2)術(shù)前合理選擇拮抗藥物最大限度地逆轉(zhuǎn)抗凝藥的作用，促進(jìn)患者凝血功能恢復(fù)。國外有文獻(xiàn)報(bào)道手術(shù)前于3 min內(nèi)靜注20 U/kg的凝血酶原復(fù)合物濃縮劑,同時腸內(nèi)給予5 mg維生素K能有效地提高預(yù)后，降低死亡率[14]。(3)術(shù)中繼續(xù)給予藥物支持，徹底止血，盡快開放硬腦膜以緩解顱內(nèi)高壓，盡量縮短開顱時間。(4)術(shù)后加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，控制血壓，減輕腦水腫，防止顱內(nèi)高壓。顱內(nèi)情況穩(wěn)定后再繼續(xù)服用抗血栓藥物。對于OAT-ICH目前尚缺乏大規(guī)模的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)提供標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，相關(guān)研究少，但其發(fā)病率高、預(yù)后差、死亡率高，并有愈演愈烈的趨勢，作者期待對該病進(jìn)一步深入研究，從根本上解決其預(yù)防和治療的難題。

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