貝伐珠單抗在晚期非小細胞肺癌一線治療中的證據

中圖分類號：R734.1；R979.19 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2012)01-0021-04

對于晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，含鉑兩藥方案化療是傳統的標準一線治療，且化療藥物對非小細胞肺癌的療效已進入平臺期[1]。近年來研究發現根據腫瘤生物學特點開發出的靶向治療藥物，如貝伐珠單抗、西妥昔單抗、吉非替尼和厄洛替尼等，這類藥物具有靶向性和非細胞毒性的的特點，且已有證據顯示能夠顯著改善非小細胞肺癌患者的生存。貝伐珠單抗（bevacizumab）是一種重組人源化單克隆IgG1抗體，它與血管內皮生長因子（human vascular endothelial growth factor，VEGF）高親和力結合，通過抑制新生血管的形成，減少腫瘤的血供、氧供和其它營養物質的供應而抑制腫瘤生長[1]。該藥于2004年由美國食品藥品管理局（FDA）批準用于一線治療晚期結直腸癌，成為首個用于臨床的靶向VEGF藥物。作為第一個在全球獲準上市的抗血管生成的單抗藥物，目前在全球市場貝伐珠單抗已先后獲批用于晚期結直腸癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、惡性膠質瘤等，使用患者已超過50萬例。在晚期非小細胞肺癌治療領域，多項臨床研究結果證實，貝伐珠單抗聯合化療可延長晚期非小細胞肺癌患者的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS），且耐受性好。其與化療聯合已成為晚期非小細胞肺癌一線標準方案之一。本文將貝伐珠單抗在晚期非小細胞肺癌中的一線治療進展作一綜述。

1 一線聯合化療

臨床前研究模型顯示，貝伐珠單抗一線聯合化療用于不同腫瘤均可獲益[2～4]。在皮下人肺癌的動物模型（Calu-6 細胞系）中，抗VEGF藥物 與順鉑聯合應用時其生物學活性較任何一種單劑的活性顯著增加。1998 年，Genentech 公司啟動了一項II 期臨床試驗（研究AVF0757g），以評估貝伐珠單抗用于新診斷的IIIb/IV 期或復發性NSCLC 患者的療效[5]。在本研究中，99例患者被隨機分配至貝伐珠單抗7.5 mg/kg（n=32）或15 mg/kg（n=35）+卡鉑（AUC=6）和紫杉醇（200 mg/m2）每3周治療組或單獨卡鉑和紫杉醇治療組（n=32）。患者持續治療到疾病進展或者治療期滿1 年（以先發生者為準）。這是一項開放性的臨床試驗，對照組（不含貝伐珠單抗組）患者在疾病進展后可以交叉接受高劑量的貝伐珠單抗治療。主要研究終點為腫瘤進展時間（TTP）和緩解率。在貝伐珠單抗15 mg/kg（Bv15）組中，緩解率和總生存期（OS）均高于對照組（單獨化療組），但差異無統計學意義。值得注意的是，所有組患者的中位生存期均高于III 期臨床試驗中卡鉑和紫杉醇中位生存期的8 個月。對照組中位總生存期出乎意料地長（14.9個月），部分原因可能是59%的患者交叉接受了Bv15 治療所致。在7.5 mg/kg q3w 貝伐珠單抗組中，由于入選的以鱗狀細胞癌為主的IV 期NSCLC患者百分比較高，從而可能導致療效較差（11.6個月）。安全性結果顯示，6 例患者（9%）發生了咯血事件，4 例具有致命性。其中5 例發生在Bv7.5組。在多因素分析中，除貝伐珠單抗治療之外，只有鱗狀細胞癌（4/6 的病例）被確定為風險因子。該結果導致鱗狀細胞組織學亞型的肺癌患者將排除在臨床試驗之外。

基于AVF0757g研究的結果，ECOG于2001年在878例晚期或復發性IIIB/IV期NSCLC患者中啟動了一項隨機II/III期臨床研究（研究E4599）[6]。該研究將鱗狀細胞癌患者排除在外。納入的患者被隨機分配接受200 mg/m2紫杉醇和卡鉑（AUC=6）的單獨化療和化療+貝伐珠單抗（15 mg/kg q3w）。在6個周期治療后，貝伐珠單抗+化療組患者繼續接受單藥貝伐珠單抗治療，直至確認疾病進展或無法耐受的毒性。主要終點為OS。研究結果顯示，貝伐珠單抗組總生存期OS（12.3比10.3個月）在臨床意義和統計學意義上有顯著的延長，亞組分析腺癌患者的生存期14.2個月。無進展生存期和緩解率與對照組相比均具有統計學意義。安全性結果顯示，與貝伐珠單抗有關的主要顯著風險是≥3級出血事件增多（4.4%比對照組的1.1%）。在前56例Bv15+PCb治療的患者發生致命性咯血事件后，隨后將肉眼可見的既往咯血患者剔除于本研究外。最常見的不良事件來源于肺，但也出現了其它≥3級出血事件，包括胃腸道出血（1.2%）、CNS出血（0.7%）和鼻衄（0.7%）。一項回顧性分析考察可能預測早發性重度肺出血的臨床和影像學風險因子包括：病灶位置、是否存在空洞形成、腫瘤大小、血管受累、是否存在支氣管內病灶、胸腔內病灶的數量。在貝伐珠單抗治療組中，其它高發性≥3級非出血性事件還包括血栓栓塞、高血壓和蛋白尿。

總的來說，貝伐珠單抗+卡鉑和紫杉醇方案具有良好的耐受性，在ECOG 4599的研究中，所有非鱗非小細胞肺癌患者接受貝伐珠單抗治療的中位生存期為12.3個月，亞組分析則顯示，腺癌患者的生存期更進一步達到了14.2個月，為之前所有臨床研究中最長的生存獲益。2006 年10 月，FDA批準貝伐珠單抗聯合紫杉醇、卡鉑化療方案用于晚期非鱗型NSCLC 的一線治療。

在歐洲進行的BO17704 （AVAIL試驗）III 期臨床試驗證實了貝伐珠單抗與不同含鉑二藥化療（順鉑和吉西他濱）聯合應用于IIIb/IV 期NSCLC 患者的臨床療效[7]。在本研究中，患者被隨機分配接受順鉑80 mg/m2 和吉西他濱1 250 mg/m2（最多6 個周期）+貝伐珠單抗7.5 mg/kg（n=345）及15 mg/kg （n=351）或安慰劑（n=347）每3 周的治療，直到疾病進展為止。應當指出的是，本研究沒有足夠的把握證實兩種劑量的貝伐珠單抗之間存在療效差異。對主要終點PFS 進行的最終分析結果顯示，貝伐珠單抗（Bv7.5 或Bv15）+順鉑/吉西他濱（CG）化療可以使PFS 得到具有臨床意義和統計學意義的改善。在添加貝伐珠單抗治療后，客觀緩解率（ORR）也得到了改善。但是，在Bv7.5 + CG 組與Bv15 + CG 組中，OS 的HR 分別為0.93（95%CI，0.78～1.11）和1.03 （95%CI，0.86～1.23）。出現這種情況的原因仍不清楚，但其可能與研究執行期間迅速采取后續活性藥物治療有關。這使得OS 分析存在一種不受控制的因素。當貝伐珠單抗與CG 化療聯合應用時，其安全性特征與根據各組成成分已知的毒性預測的結果一樣。在比較兩個劑量的貝伐珠單抗時，結果表明15 mg/kg q3w 組中高血壓、咯血、鼻衄、深靜脈血栓形成和頭痛的發生率均高于7.5 mg/kg q3w 組。

MO19390（SAiL）研究是一項多中心、開放性、非安慰劑對照的國際臨床試驗[8]，本研究是為了獲得更廣泛的患者人群的額外安全性和療效數據。根據研究者的決定，貝伐珠單抗每3 周（7.5 mg/kg q3w 和15 mg/kg q3w 均可使用）與NSCLC 標準一線化療藥物（按照批準的國家處方信息使用）聯合應用。但是，在中國特殊的方案修正案則建議只可以將Bv15 與PCb 聯合應用。共入選了2 252 例患者[意向治療（ITT）人群2 212例患者]，他們來自39 個國家，包括來自中國大陸的201 例患者。

中國患者與整個研究人群的安全性結果基本相似。在這兩類人群中，不良事件（AE） 的發生率相似，但中國人亞群中嚴重不良事件（SAE） 發生率和因AE 而退出試驗率較低。至于特定不良事件，在中國人亞群中，動脈和（或）靜脈血栓栓塞的發生率與整個SAiL 研究人群相似或更低。另一方面，在中國人亞組中，≥ 3 級蛋白尿的發生率則較高（中國人群8.6%比整個人群3.1%）。療效結果證實了貝伐珠單抗治療在腫瘤進展時間（TTP） 和OS 結果方面的獲益均超過了其它早期臨床試驗的獲益。在整個研究人群與中國人亞組中，中位PFS 分別為7.8 個月與8.8 個月，中位OS 持續時間分別為14.6 個月與18.5 個月。

目前，貝伐珠單抗已成為非鱗非小細胞肺癌患者標準的一線治療方案。多項大型臨床研究證實目前在一線含鉑化療結束后，繼續應用貝伐珠單抗維持治療的方案可使患者獲得最長的生存獲益。但是，接受貝伐珠單抗維持治療是否會增加患者不良反應的發生率，一直未有研究加以證實。在大型IV期臨床研究SAiL的2 212例患者中，共有880例患者由于各種原因未接受貝伐珠單抗維持治療，1 332例患者接受了維持治療。第35屆ESMO年會公布了該研究中接受貝伐珠單抗維持治療患者的安全性數據，結果印證了延長貝伐珠單抗的應用時間，并不增加患者的安全性負擔。

在第35屆ESMO年會上，Brahmer等報告了大型觀察性隊列研究（ARIES）組織學分類的亞組分析結果。該研究在更接近真實臨床情況的大規模人群中進一步驗證了聯合貝伐珠單抗治療晚期NSCLC的療效和安全性。 腺癌與非腺癌患者的療效進行直接對比的結果也再次提示，貝伐珠單抗在腺癌患者中的療效優勢更加明顯。兩組患者的OS在未校正前P值已達到了統計學意義（P=0.02），而根據基線預后因子校正后的P值為0.058，處于臨界狀態。雖然最終的療效差異仍需要進一步的證實，但無論如何，該研究再次證實貝伐珠單抗在非小細胞肺癌中獨特的治療地位與良好的療效獲益的既成事實。

眾所周知，在所有的研究中，Meta分析在循證醫學中的證據等級最高，其結果的解讀也最為可靠。第35屆ESMO年會公布了由Soria等進行的一項關于貝伐珠單抗聯合含鉑化療一線治療晚期非鱗非小細胞肺癌患者的Meta分析結果。該項研究涵蓋了目前貝伐珠單抗所有較重要的II/III期臨床試驗，共納入了2 194例患者，其中1 876例已出現疾病進展，1 563例已死亡。生存期作為評價臨床試驗中腫瘤患者是否存在臨床獲益的金標準已成共識。在此項研究中，與單用化療相比，貝伐珠單抗聯合化療的患者其死亡風險明顯下降，風險比（HR）=0.90，P=0.03。而在PFS方面，接受貝伐珠單抗治療的患者其疾病進展時間亦獲得明顯的延長，HR＝0.72，P＜0.001。而且7.5 mg/kg組與15 mg/kg組兩者之間療效上并無差異。在安全性方面，聯合貝伐珠單抗的治療雖可增加蛋白尿、高血壓、出血事件、中性粒細胞減少的發生率，但總體安全可控。Meta分析結果再次證實，以貝伐珠單抗為基礎的治療可使晚期非鱗非小細胞肺癌患者獲得明顯的生存獲益，并顯著延長患者的疾病緩解時間，且安全性可預期。

ECOG 4599研究紫杉醇+卡鉑+貝伐單抗治療6個周期后以貝伐單抗作為維持治療使得FDA批準貝伐珠單抗用于一線治療晚期非鱗狀非小細胞肺癌。最近培美曲塞作為非鱗非小細胞肺癌維持治療藥物已證實其生存獲益。因此，ECOG 5508將對比培美曲塞+順鉑+貝伐單抗（PCB）治療4個周期后繼續使用貝伐單抗與換用培美曲塞或貝伐單抗聯合培美曲塞治療的療效。主要目的是比較貝伐單抗，培美曲塞或貝伐單抗聯合培美曲塞作為晚期非小細胞肺癌的維持治療后的OS。將經過4個周期PCB治療后獲疾病控制的患者隨機到貝伐單抗 15 mg/kg第1天，培美曲塞500 mg/m2第1天，或貝伐單抗聯合培美曲塞 第1天組，直至出現進展或不可耐受的毒性。原計劃注冊1 282例患者，截至2011年ASCO年會已注冊18例。

一線以貝伐珠單抗為基礎治療后給予貝伐珠單抗維持治療的臨床受益高于單純標準化療，與一線順鉑+培美曲塞化療后培美曲塞維持治療結果相當。基于上述研究結果，AVAPERL1研究設計一線培美曲塞+順鉑+貝伐單抗（BEV-CIS-PEM）治療后繼續給予培美曲塞和貝伐單抗維持治療，目的在于了解聯合方案是否比單用貝伐珠單抗維持治療獲得額外的臨床獲益。這項研究是完全注冊的，目前正在進行。2010年ASCO 初步報道該研究結果，與單獨使用貝伐單抗的患者相比，一線使用BEV-CIS-PEM安全且耐受性較好。大部分不良事件為1～2級，61%的病例開始進入維持治療。到目前為止，大于3級的不良事件的發生率在兩個維持治療組中相似，但是，使用貝伐單抗-培美曲塞治療的患者被報道有更多、更嚴重的不良事件發生。

2 聯合靶向

現有的基礎研究顯示，非小細胞肺癌是一個存在多步驟、多環節基因異常的異質性疾病。因此，希望使用一種針對某一個環節或某一種信號傳導通道的抑制劑，就可以在所有患者的治療上獲得較好效果的想法是很不現實的。特別是對腫瘤負荷比較大的中、晚期患者，這種異質性表現得更加突出，可能需要至少2、3種靶向藥物的聯合才能克服這種異質性。多個靶向治療藥物聯合應用的策略便成為研究的方向。

2006 年在JCO發表的一篇厄羅替尼[Erlotinib（Taceva）]和貝伐單抗[Bevacizumab（Avastin）]聯合治療晚期非小細胞肺癌臨床試驗中共收治40 例治療后復發的晚期非小細胞肺癌患者，所有患者均接受Erlotinib 和Bevacizumab 聯合治療，其中有效率（ PR） 為20%，疾病穩定（ SD） 占65%，疾病控制率（ PR+SD） 為85%。全組病人的中位無進展生存期為6.2 個月，中位生存期為12.6 個月。這些研究數據給我們展示了一個兩種靶點藥物聯合應用的美好前景。

2011年ASCO會議上報道了一項厄洛替尼（E）/貝伐單抗（B）對照順鉑（P）/吉西他濱（G）聯合貝伐單抗在晚期非鱗非小細胞肺癌（NSNSCLC）一線治療中的隨機Ⅱ期試驗。224例IIIB/ IV期患者，隨機分配至E（150 mg/d）/B（15 mg/Kg，d1，1次/22 d）直到疾病進展（PD）（n=111）或P（80 mg/m2 ，d1，1次/22 d）/G（1 250 mg/m2，d1，1次/22 d）組（6個周期）+B（15 mg/kg，d1，1次/22 d）直至PD（n=113），主要研究終點為PFS。兩組患者基線特征非常平衡，其中對161例患者的表皮生長因子受體（EGFR）基因突變進行分析（71.9％：71.2％），野生型（WT）為53.2％：62.0％。結果PGB在反應率（RR）（P＜0.000 1）、PFS[HR=0.6 （95％CI， 0.44～0.82），P=0.000 6]以及OS[HR=0.73（95％CI， 0.50～1.06），P=0.1]方面均優于厄洛替尼+貝伐單抗（EB）。有EGFR基因突變的患者最有可能從EB中受益。

在美國，新確診的非小細胞肺癌患者中位年齡為71歲，60％以上新確診的患者年齡都大于或等于65歲。“適合的老年患者”（PS 0-1）從系統治療中能獲得與其他患者相同水平的臨床受益，但對毒性的耐受較差，因此，需要新的低毒性的治療方案。2011年ASCO會議的另一篇報道是關于貝伐珠單抗聯合厄洛替尼在初治的老年（年齡大于65歲）晚期非小細胞肺癌患者中的II期研究。適合的老年初治的IIIB或IV期患者應用足量厄洛替尼（150 mg/d）和貝伐單抗（15 mg/kg ，1次/3周），21 d為1個周期。主要終點是PFS，不需要記錄EGFR基因突變狀態，每2個周期進行影像學檢查，記錄3～4級不良反應。從2007年8月-2011年1月，其中33例患者中有26例患者有完整的資料，中位年齡為74歲（范圍：70～84歲）。PR 8例，SD 13例，PD 5例。所有患者預計中位PFS為6.6個月（95％CI ，3.6～14.9）。預計一年OS是56.6％（95％CI ，24.7～65.4），中位OS是14.1個月（95％CI ，6.2 ～未定義）。這組數據表明，一個由非細胞毒藥物厄洛替尼和貝伐珠單抗組成的聯合方案對老年晚期非小細胞肺癌患者一線治療有效且耐受性好。表皮生長因子受體和吸煙狀況的相關性結果尚未明確。

貝伐珠單抗聯合厄洛替尼在以上研究中均取得了很好的療效，且耐受性好。從理論上分析這個方案的合理性：第一，這二者都是有效的藥物，在晚期非小細胞肺癌中都有Ⅲ期臨床試驗證明了其有效性；第二，從作用機制上來看這兩種藥物的作用環節不重復，Erlotinib 和Bevacizumab 分別針對腫瘤細胞和正常的血管內皮細胞（腫瘤的兩種不同組分） ； 第三，這兩種藥物沒有重疊的毒性。因此，理論上二者聯用時能夠產生很好的協同作用，而且這些臨床研究結果也進一步證明了這種聯用的合理性。

3 結語

貝伐珠單抗作為首個用于臨床的靶向VEGF藥物，已經確立其在非鱗非小細胞肺癌中一線聯合化療的地位。在目前的靶向、個體化治療時代，貝伐珠單抗如何與化療、靶向等治療手段聯合同樣需要“量體裁衣”。 其不良反應經過大量臨床研究和實際應用，已經得到較全面的闡明，可以控制和通過選擇合適的人群加以避免。希望通過廣大學者的不懈努力，更好地發揮貝伐珠單抗為合適的肺癌患者帶來生存獲益。

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（收稿日期：2011-09-13）