兩種不同方法對磺脲類繼發(fā)失效2型糖尿病療效觀察

摘 要 目的：了解磺脲類降糖藥繼發(fā)失效2型糖尿病(SFDM)患者的胰島功能及甘精胰島素聯(lián)合那格列奈治療后的變化。方法：隨機(jī)將158例SFDM患者分為1日1次胰島素治療組(82例)和1日多次胰島素治療組(76例)，1日1次胰島素治療組：甘精胰島素+那格列奈；1日多次胰島素：甘精胰島素+門冬胰島素；均治療6個月，治療后復(fù)查治療前相關(guān)指標(biāo)，兩組分別進(jìn)行治療前后組內(nèi)比較和治療后組間比較。結(jié)果：兩組SFDM患者治療后C-肽釋放曲線下面積較治療前有明顯增加(P＜0.05)，兩組治療后空腹血糖(FPG)、餐后2小時血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HBA1c)均較治療前改善(P＜0.05)，而體質(zhì)指數(shù)(BMI)較治療前增高，尤其是1日多次胰島素治療組明顯(P＜0.05)，低血糖癥在1日多次胰島素治療組中也高于日單次胰島素治療組(P＜0.05)。結(jié)論：甘精胰島素聯(lián)合那格列奈有助于SFDM患者胰島功能的恢復(fù)，包括口服葡萄糖耐量第一時相胰島素的分泌， 有效改善SFDM患者的FPG、2hPG、HBA1c，并且患者的依從性好、風(fēng)險(xiǎn)低、容易推廣。

關(guān)鍵詞 磺脲類繼發(fā)失效2型糖尿病 甘精胰島素 那格列奈

目前2型糖尿病(T2DM)口服降糖藥越來越多，但磺脲類藥物仍發(fā)揮著重要作用，由于其療效肯定，安全性好。自然是T2DM患者的基本選擇，其繼發(fā)失效的發(fā)生率也很高，年發(fā)生率5%～10%，連續(xù)5年用藥的可達(dá)40%～50%。對許多臨床醫(yī)生和患者是很大的困擾，因?yàn)樵S多患者尤其是文化程度低的和基層醫(yī)院的患者，對使用胰島素的認(rèn)識還存在著誤區(qū)，尤其對1日多次應(yīng)用胰島素。我們探討了1日1次胰島素與多次胰島素治療SFDM的效果，報(bào)告如下。

資料與方法

對象：SFDM共158例，其中男66例，女92例；平均年齡53±12歲；病程7.8±3.6年；BMI 25.2±4.3kg/m2；應(yīng)用磺脲類藥物平均7.4±6.2年；全部病人均無酮癥傾向，2次以上谷氨酸脫氧酶抗體(GAD-AB)陰性；足量應(yīng)用磺脲類藥物1年以上(格列齊特320mg/日)(格列吡嗪30mg/日)，而近1個月至少3次FPG＞11.1mml/L，HBA1c＞9.5%的患者入選觀察組。排除：肝腎功能不良者，有糖尿病急性并發(fā)癥者，近3個月發(fā)生過嚴(yán)重心腦血管病和用過糖皮質(zhì)激素者，磺脲類原發(fā)失效者。

方法：隨機(jī)將158例SFDM患者分為1日1次胰島素治療組(82例)和1日多次胰島素治療組(76例)。兩組患者均進(jìn)行常規(guī)飲食、運(yùn)動治療。

每日1次胰島素組：甘精胰島素每晚睡前1次皮下注射，起始量10～14U，那格列奈片60mg口服，三餐前半小時。監(jiān)測FPG、三餐后2hPG，根據(jù)血糖調(diào)整胰島素和口服藥用量。一直到FPG＜7.0mmol/L。2hPG＜10.0mmol/L以下，維持治療6個月，記錄低血糖情況。

每日多次胰島素治療組：每晚睡前1次甘精胰島素皮下注射，起始量10～14U，門冬胰島素(諾和靈)三餐前15分皮下注射，起始量4U、4U、4U，根據(jù)血糖調(diào)整長效，短效胰島素用量，直到FPG＜7.0，2hPG＜10.0mmol/L。維持治療6個月，記錄低血糖情況。

于6個月治療前、后分別測定空腹血清胰島素、C-肽、肝功、腎功、BMI，口服75g無水葡萄糖刺激的胰島素，C-肽釋放試驗(yàn)，時相包括空腹及服糖后0.5、1、2、3小時；胰島功能改善評價(jià)，采用0.5和1小時的胰島素及C-肽值，分別與空腹相應(yīng)值的比值，以及胰島素C-肽值釋放落在0.5小時和(或)1小時的百分比來評價(jià)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：計(jì)量資料以X±S表示，用t或t’檢驗(yàn)做顯著性檢驗(yàn)，P＜0.05有統(tǒng)計(jì)的意義。統(tǒng)計(jì)軟件采用PEMS3.1。

結(jié) 果

6個月治療結(jié)束，兩組治療后FPG 、2hPG、HBA1c、C-肽、胰島素值均較治療前改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而BMI 較治療前增高，尤其是1日多次胰島素治療組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，低血糖癥在1日多次胰島素組中高于1日單次胰島素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組治療前后低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇組內(nèi)和組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

治療后兩組C-肽釋放曲線下面積較治療前明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療后組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

討 論

磺脲類繼發(fā)失效是T2DM治療中常見的問題，給醫(yī)生與患者帶來很多困擾。多年來許多醫(yī)生做了大量工作，探討其治療方法，胰島素已成為SFDM首選和惟一的治療方法。臨床上可供選擇的胰島素很多，有人胰島素、人胰島素類似物，長效、中效、短效、預(yù)混等。我們旨在探討一種依從性高，又有效、相對不良反應(yīng)少的方法，以便于患者接受，有利于臨床推廣。考慮到繼發(fā)失效的患者中部分可能是隱匿性成人自身免疫性糖尿病，所以，患者入選前至少檢查2次自身抗體，Croop等［1］在除外胰島細(xì)胞抗體陽性患者影響后，發(fā)現(xiàn)SFDM患者標(biāo)準(zhǔn)餐后，胰島素、C-肽峰值均低于磺脲類治療有效的T2DM。這對SFDM盡早啟動胰島素治療提供了理論依據(jù)，我們的研究也發(fā)現(xiàn)，兩組患者在應(yīng)用胰島素治療后。75g葡萄糖刺激下的C-肽釋放曲線下面積比治療前明顯增加(P＜0.05)，雖然那格列奈與磺脲類均屬胰島素促泌劑，但考慮到他們的作用位點(diǎn)不同，所以在甘精胰島素治療基礎(chǔ)上增加那格列奈，，那格列奈能恢復(fù)T2DM患者缺失的初相胰島素分泌，餐前即刻服用可使胰島素的分泌隨著血糖水平的升高而迅速啟動，在相對較短的時間內(nèi)，胰島素濃度迅速達(dá)到峰值并很快恢復(fù)到基線水平。這種“快閉-快開”的胰島素作用有效降低了T2DM患者的餐時高血糖。

根據(jù)T2DM發(fā)病時胰島β細(xì)胞功能已經(jīng)衰竭一半，以后以每年7%～8%的速度遞減的理論［2］。SFDM的患者胰島功能已所剩無幾。《中國2型糖尿病防治指南》指出，對于聯(lián)合口服降糖藥治療不達(dá)標(biāo)的患者，應(yīng)及時啟動胰島素治療，而理想的胰島素應(yīng)該是接近生理性胰島素分泌模式的胰島素。甘精胰島素皮下注射后，由六聚體解聚為單聚體緩慢釋放，作用時間持久，能維持24小時，并且維持血中胰島素濃度平穩(wěn)無峰值，能穩(wěn)定控制血糖且很少發(fā)生低血糖，因此我們選擇甘精胰島素作為基礎(chǔ)治療來控制空腹血糖，而以那格列奈作為餐后血糖的治療，那格列奈的最佳劑量120mg，3次/日；與甘精胰島素+三餐前短效胰島素治療方法比較，對FPG、2hPG、HBA1c、空腹C肽、胰島素值的影響，差異無有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。1日多次胰島素注射雖然接近生理性胰島素分泌模式，療效肯定，但是很多患者難以接受，尤其是在基層的患者，文化程度低，工作緊張不方便，低血糖風(fēng)險(xiǎn)大，低血糖癥和低血糖反應(yīng)在1日多次胰島素組中高于1日單次胰島素組(P＜0.05)，老年人更需謹(jǐn)慎。相對1日1次胰島素治療方法更容易使患者接受。

總之，對越來越的SFS患者，探討一種有效、依從性好、風(fēng)險(xiǎn)低的治療方式，仍然需要臨床醫(yī)生的不懈努力；我們比較了兩種胰島素的治療方法，對SFDM患者治療6個月后，比較了FPG、2hPG、HBA1c、空腹C肽、胰島素值，兩組差異無有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但1日多次胰島素注射組的低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加、BMI增加(P＜0.05)，依從性差，而1日1次胰島素治療方法更容易使患者接受，也容易推廣。我們認(rèn)為，對糖尿病這種終身性疾病，對部分患者來說，有時重要的不是哪一種治療方法的療效最好，而是哪一種治療方法的依從性更好，因?yàn)榛颊卟唤邮芑驘o法執(zhí)行，再好的方法都是空談，這也可能是《中國2型糖尿病防治指南》一再強(qiáng)調(diào)的個體化治療的原因。

參考文獻(xiàn)

1 Croop LC，Schalin C，F(xiàn)ranssla-Kaunki A，et al.Charact eritics of non insulin dependent diabetic patients with secondary failure to oral antidiatic therapy.Am J Med，1989，87:183-190.

2 潘長玉.口服降趟藥失效［M］.//朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海:復(fù)旦大學(xué)出版社，2000:204-205.