淺談幼嬰的免疫力和免疫接種

摘要：疫苗在新生兒和幼嬰中的免疫原性是其獲得早期保護作用的重要因素，即使是血清陰性的幼嬰對某些減毒活疫苗也有良好的應答，但這類疫苗可能至少需要接種兩劑。 b型流感桿菌結合菌苗對新生兒是安全的，可誘導早期抗體應答和致敏，盡管初期應答較弱。近期開發的新型佐劑能使預防嬰兒病原體（如百日咳桿菌和呼吸道合胞病毒）的疫苗在幼嬰中具有足夠的免疫原性。

關鍵詞：淺談 幼嬰 免疫 接種

1997年11月17—19日在法國昂西召開了關于幼嬰免疫力的國際研討會，會議由法國 mé rieux基金會和世界衛生組織聯合主辦。研究免疫系統發育的專家、參與嬰兒疫苗研制和評價的兒科專家和疫苗制造業代表聚集一堂討論了新生兒免疫系統的發育和幼嬰免疫接種的策略。現將會議內容綜合報道如下。

一、新生兒的先天免疫

先天免疫是抗感染的第一屏障，在誘導獲得性免疫中起關鍵作用。新生兒骨髓儲量少，中性粒細胞的粘附、趨化性及其酶活性低下，從而使任何局部感染有向全身擴散的危險。新生兒的單核/巨噬細胞、補體系統及自然殺傷（ nK）細胞和淋巴細胞激活殺傷（ lAK）細胞細胞毒性的水平有限，即使用外源性白細胞介素12（ iL-12）/IL-15誘導，其水平仍低于成人。臍血（ cB）中的樹突狀細胞（ dC）在支持 t細胞對抗原刺激的增殖應答中的作用不如成人的 dC，這可能是細胞上的人類白細胞抗原（ hLA）分子、共同刺激/粘附分子及活化標志的表達減少所致。如在培養物中增加有絲分裂原濃度或 dC數量，或加入γ干擾素（ iFN-γ），可使新生兒的 dC功能得以部分恢復。

新生兒 nK細胞功能低下，其細胞毒性僅為成人的50%，這與新生兒僅50%NK細胞為 cD56+的事實相一致，而成人 nK細胞幾乎全是 cD56+，只有 cD56+細胞才具細胞毒性。此外，與成人不同， iFN對新生兒 nK細胞細胞毒性的增強作用十分微弱。

上述資料表明，新生兒先天免疫的主要組成細胞的功能低下，但由于上述研究主要局限于 dB標本，而非健康新生兒的外周血細胞，因此難以區分上述結果是胎兒發育不全還是圍產期應激所致。重要的是需弄清新生兒的先天免疫需要多少時間才能發育成熟達到成人樣的功能，及這種有限的先天免疫在胎兒和新生兒期的潛在生理作用。

二、新生兒的T細胞應答

從新生兒易感的病毒譜中有力地提示，低弱的 t細胞應答限制了機體清除病毒的能力。體外檢測發現，大多數人的 cB cD4+/CD8+T細胞中存在 cD45RA+“幼稚”表型，與成熟的效應 t細胞相比，幼稚型 t細胞的 t細胞受體（ tCR）的激發需要更長的時間。新生兒 t細胞激活時 cD40配體活化標志也減少， cD28共同信號與 tCR結合所產生的對同種抗原的正常應答、增殖應答的增強及細胞因子的產生均提示，新生兒 t細胞具有正常的能力，但應答閾值改變。雖從轉錄水平上見到對有絲分裂原刺激而產生的正常細胞因子應答，但 cB t細胞中的粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（ gM-CSF）、巨噬細胞集落刺激因子（ m-CSF）、 iL-12和 iL-15的 mR-NA半衰期僅為成人外周血單個核細胞（ aPBMC）的1/3。這種轉錄后調節受 aUF-1等易變性調節蛋白的誘導， aUF-1能與 mRNA的3′非翻譯區的重復序列結合并逾期迅速降解，從而減低新生兒細胞因子的生物效應。因此需要增強對新生兒 t細胞適當而持久的活化作用。

雖可測出嬰兒對呼吸道合胞病毒和人類免疫缺陷癥病毒（ hIV）感染的 cTL應答，但仍低于成人的應答水平。這一作用是重要的，因為抗不同表位的細胞毒性效應細胞的增加率與 cD4+和 cD8+細胞數較高有關，這可使 hIV感染婦女所生嬰兒的體內病毒負荷降低，并延緩 hIV感染的進程。因此，對特定的新型小兒疫苗，應評價其誘導新生兒強烈 cTL應答的能力。

三、幼嬰的抗體應答

新生兒和動物接觸抗原可產生 igM、 igG和 igA抗體，但只有具備抗體譜多樣性才能使機體對全部抗原產生應答。2~6月齡嬰兒可達到成人樣 igM抗體譜， igG抗體可能較晚。嬰兒在2歲前對某些細菌的莢膜多糖（ pS）不產生應答，因此在母體抗體消失后可出現一段對病原體易感的階段，對莢膜 pS應答減弱的基本原理現僅部分弄清。在成人，補體成分 c3d與肺炎球菌莢膜 pS相關，并能與 b細胞上的 cR21補體受體 cD21結合。利用 cD19作為信息傳導組分，將 cD21與 b細胞受體交聯，從而使 b細胞發生協同活化。

新生兒 cD21表達水平和補體活性的低下可使 cD21/BCR失去協同作用，并使 b細胞活化不完全。此外，莢膜 pS抗原與載體蛋白偶聯能使 b細胞應答轉化為 t細胞依賴型，如此改良的流感桿菌菌苗高度有效，而目前正在進行臨床試驗的肺炎球菌菌苗是否同樣有效，還有待評估。

四、母體或幼嬰的免疫接種

幼嬰在還未接受免疫接種前就可能發生嚴重感染。為使保護性抗體經胎盤傳給胎兒而對孕婦進行免疫接種具有許多優點：孕婦具有正常的免疫應答；孕婦有接種破傷風類毒素等滅活疫苗的長期安全記錄；能有效地經胎盤傳輸 igG。這種母胎傳輸是通過位于人胎盤合胞滋養層上的特異性 fc受體而進行的，而帶 fcγ rⅠ a、 fcγ rⅡ a和 fcγ rⅢ a的基質巨噬細胞及胎兒毛細血管內皮細胞上的 fcγ rⅡ能有效地捕獲和清除大多數抗胎兒抗體的事實清楚地表明，母體傳輸的 igG具有特異性和選擇性。

目前正在或計劃進行幾項母體免疫接種臨床研究，然而，母傳抗體的持久性較短限制了母體免疫接種的應用，需在母傳抗體存在期內對嬰兒進行免疫接種。實際上，母傳抗體在一定程度上能抑制嬰兒的免疫應答，它取決于以下多種因素：母傳抗體的水平、疫苗抗原的表位特異性、嬰兒免疫接種的年齡、疫苗的劑 量、抗原類型和接種途徑。這提示需要幾種免疫策略，包括母親和嬰兒應用不同的疫苗結構或采用受母傳抗體存在影響較小的粘膜免疫接種。在麻疹靈長類模型中證實的另一成功方法是應用免疫刺激復合物。初步的證據證明，盡管母傳抗體能抑制 b細胞對疫苗的應答，但仍可使嬰兒的疫苗特異性 t細胞得以致敏，這對隨后免疫系統的增強有很大潛在重要性。