個人基因組大顯身手

　　人類基因組計劃完成之后，基因研究的方向轉到個人基因組的研究上來。迄今，研究人員已經為一些具體的個人描繪了他們的基因組，例如美國的基因專家克雷格·文特爾、1962年諾貝爾醫學獎得主詹姆斯·沃森和一位中國人（暫未透露姓名）。現在，美國一對孿生兄妹諾亞和亞歷克茜的個人基因組也被描繪出來。
　　
　　從個人基因組查病因
　　
　　個人基因組是否有用，用處何在？首先，個人基因組可以確定一個人來自何方，也會揭示人的進化歷程。其次，個人基因組對于治療疾病和保健有重要作用。
　　今天，諾亞和亞歷克茜的基因組描繪就體現了個人基因組的一個重大作用—治病救人。因為這對孿生兄妹的基因組為治療他們的疾病提供了線索和方法，讓他們恢復了健康。這是今天個人全基因組測序的一個巨大成就。
　　諾亞和亞歷克茜是雙胞胎兄妹。兩年前，13歲的亞歷克茜患了一種疾病，會因咳嗽和難以呼吸而猝死。她的父母非常擔心，因此在她的屋子安裝了一個嬰兒監控器，以便能確認她在晚上還活著。亞歷克茜常常劇烈咳嗽并嘔吐，而且持續時間長。每天她不得不靠注射腎上腺素來維持呼吸。醫生也不能確診她的病因究竟是什么。
　　亞歷克茜所患的疾病并非只是咳嗽和呼吸困難，她還患有更嚴重的疾病，而且是兄妹倆都有病。他們從小就被診斷患有一種遺傳病，稱為多巴反應性肌張力障礙（DRD）。這是種具有獨特臨床表現的遺傳性運動障礙性疾病，呈常染色體顯性或隱性遺傳，患病后，會導致人的行動異常。
　　亞歷克茜幼年時表現出嚴重的咳嗽和呼吸困難時，家人和醫生并沒有把她的這些癥狀與多巴反應性肌張力障礙聯系起來，因為這似乎是毫不相關的兩種疾病。但是，由于亞歷克茜的父母都從事的是生物醫學信息和基因測序的工作，因而懷疑亞歷克茜的病與遺傳有關。亞歷克茜的父親喬是加利福尼亞州一家生命技術公司的信息主管，喬的公司與美國休斯敦貝勒醫學院人類基因組測序中心有合作關系。于是，喬和妻子雷塔達成一致意見，請貝勒醫學院人類基因組測序中心為兄妹倆進行個人基因組測序。該中心主任理查德·吉布斯等人為亞歷克茜和諾亞進行了全基因組測序。
　　
　　復雜的病因
　　
　　理查德·吉布斯等人對這對雙胞胎進行全基因組測序后，把他們的基因組與其父母的基因組進行了對比，發現了三個可能是致病原因的基因。但是最終確認致病基因是這對雙胞胎攜帶的一種叫做墨蝶呤還原酶（SPR）的突變基因。如果這一基因突變，會誘發多巴反應性肌張力障礙。
　　亞歷克茜和諾亞兩人都繼承了墨蝶呤還原酶基因的兩個變異副本。一個副本來自母親，另一個來自父親。來自母親的基因突變是無義突變，即無法從信使RNA那里讀取到生成正常蛋白墨蝶呤還原酶的信息。而來自父親的基因突變是錯義突變，這會導致基因編碼的改變，從而引起蛋白質的性質改變。而且，墨蝶呤還原酶基因發生變異后不僅會導致體內多巴胺的減少，也會導致其他兩種神經遞質—五羥色胺和去甲腎上腺素的減少或缺失。這些神經遞質的缺乏便導致了亞歷克茜和諾亞的行為異常。
　　
　　痛苦的治療的歷程
　　
　　亞歷克茜和諾亞出生于1996年，在他們出生后不久，比里夫婦就感覺孩子的行為舉止有些異常。比如，亞歷克茜和諾亞會產生腹絞痛，一天要嘔吐好幾次。
　　在亞歷克茜和諾亞兩歲時，情況更是糟透。他們被診斷為腦性癱瘓，后來證明這是一次誤診。父母對他們投入了更多的精力和時間進行治療。治療也獲得了一定療效，這對雙胞胎的病情似乎得到了控制。然而，在5歲半的時候，雙胞胎的病情又開始惡化。亞歷克茜的眼珠開始上翻，手也無法正常下垂；諾亞則是一天24小時不斷嘔吐。他們甚至無法像正常人一樣走路、說話。
　　為了徹底治愈兩兄妹的病，母親雷塔在網上查閱了大量信息，得知這種病類似瀨川病，實際上就是多巴反應性肌張力失常。這種病也有好幾個名稱，如遺傳性進行性肌張力失常(HPD)、瀨川病、多巴反應性波動性肌張力失常、少年遺傳性肌張力失常-帕金森癥等。這種病最初的癥狀是馬蹄內翻足和由于下肢肌張力不全造成的步態異常。隨著病情的加重，患者還會出現四肢僵硬，運動遲緩，面無表情，半數病人出現震顫。有些患者僅在午后有行走困難和疲勞感，寫字握筆略久會產生書寫痙孿。
　　2001年，雷塔送亞歷克茜和諾亞到美國密歇根大學神經學教授約翰·芬克那里就診，后者診斷兄妹倆患的就是多巴反應性肌張力障礙。也因此對兄妹倆對癥治療使用了小劑量的治療多巴反應性肌張力障礙的藥物—左旋多巴。治療后一年，兄妹倆的癥狀緩和了許多，他們也能像正常孩子一樣上學和玩耍，還能參加體育活動，如踢足球和跑步等。
　　然而，2009年亞歷克茜的呼吸困難復發，而且變得越來越嚴重。最終她不得不放棄了她熱愛的體育活動。由于亞歷克茜的呼吸問題變得越來越嚴重，護理人員曾兩次來到家里監護她。隨著她的呼吸能力變得越來越弱，母親雷塔再次尋找治療方法。盡管諾亞的病情不像亞歷克茜那么糟糕，但也令人擔憂。最后，通過個人全基因組測序，終于找到了致病基因。
　　此后，負責治療亞歷克茜和諾亞的是加州圣地亞哥市雷迪兒童醫院的神經科醫師詹妮弗·弗里德曼博士。在用新方法進行治療后一個月，亞歷克茜的呼吸功能得到了很大改善，能自主呼吸，不憋氣了，而且能參加田徑和球類運動。而諾亞的行為舉動也改善了不少，他的書寫得到了改善，也能夠在學校集中精力學習。對此，他們的母親雷塔萬分激動和高興，認為是基因組測序挽救了她女兒和兒子的生命。
　　
　　從個人基因組到外顯子測序
　　
　　通過個人基因組檢測而獲得了對亞歷克茜和諾亞的有效治療方法，這是個人基因組檢測應用于臨床的一個重大突破。當然，類似多巴反應性肌張力障礙的遺傳病只是一種罕見的疾病，美國流行病學調查發現，遺傳性特發性肌張力障礙的發病率為1／4萬，異常基因的攜帶者約1/200。因此，從遺傳上查出病因并治療這類疾病是一種可行的方法。
　　但是，個人基因組檢測是否可以應用到一些更為廣泛發病的疾病上呢？例如廣泛危及人們的癌癥和心腦血管病。答案是肯定的。個人基因組檢測已經用于指導癌癥和心腦血管病的治療，但是，由于癌癥和心腦血管病都是多基因致病，因而個人基因組檢測的優勢還難以發揮出來。因為篩查多種致病基因是一件比較復雜的工作，目前的進展還比較緩慢。
　　目前個人基因組檢測最適用于那些單基因致病的疾病，如反應性肌張力障礙、囊性纖維化、鐮狀細胞病等。這些罕見的遺傳病一般都可以查找到明確的單個致病基因。但是，另一個矛盾之處是，在應對癌癥和心腦血管病這些普通病方面，研究人員會獲得更多的研究基金，而罕見的遺傳病方面獲得的基金會較少。這也給診治罕見遺傳病帶來困難。所以，個人基因組檢測盡管有優勢，但相對而言，目前還難以在臨床上普及。
　　盡管個人基因組測序是一個及早正確診斷疾病的好方法，但是，在能夠廣泛運用前，還必須降低費用。現在，測定一個人的基因組是1萬美元，這對于很多人來說都是無法負擔的。如果能降低費用，讓更多的人使用得起，那么，在未來三四年內，90％的單基因缺陷導致的疾病都可以采用這種方法來準確診斷，并能找到適宜的治療方式。
　　不過，現在有一種經過改進的外顯子檢測技術，可能比個人全基因組測序更管用。外顯子是基因組中擔當蛋白質編碼的極小部分，僅占整個基因組的1％左右，而且外顯子區域包含著合成蛋白質所需要的信息，涵蓋了與個體基因表型相關的大部分功能性變異，同時外顯子區域是目前基因組中被研究得最為成熟的一部分，使得研究人員能夠對發現的變異基因進行解釋和功能分析。
　　另外，由于人類的單基因遺傳病都表現出孟德爾遺傳模式，遺傳到后代時是呈自由組合規律。所以，可通過分析遺傳標記的遺傳模式來定位致病基因。但是，如果患者親屬有限，或者突變是自發出現的，那么這種所謂的連鎖分析就不管用。因此，對于7000種已知或可疑的孟德爾疾病，不到一半能夠查找到致病基因。但是，如果采用外顯子測序，就會找到突變基因，從而確定病根。
　　采用外顯子組測序，會比全基因組測序更經濟、高效，投入相對較低的費用即能得到基因編碼區的數據，也容易找到致病易感基因。2009年9月，華盛頓大學的杰·申杜雷等人對4名弗-謝二氏綜合征患者的外顯子組進行了測序，找到了致病基因。他們還將這種方法應用在米勒綜合征上，也發現了患者的致病基因。由于外顯子測序比個人全基因組測序更省時省力，美國《科學》雜志將其評為2010年十大科學突破之一。
　　現在，外顯子測序可用于查找腦癌、肝癌、胰腺癌、結腸癌、卵巢癌、膀胱癌、心臟病、糖尿病、肥胖癥、自閉癥以及其他遺傳疾病的致病基因或易感基因。因此，未來如果外顯子組測序和全基因組測序的費用都能降到1000美元以下，那么，這兩種測序方式就可能成為診治疾病的常規手段。
　　【責任編輯】張田勘