合成我們的未來(上)

　　2011年被聯合國大會確定為“國際化學年”，以紀念化學學科所取得的成就以及對人類文明的貢獻。正如2001年度諾貝爾化學獎獲得者野依良治所指出的：“化學是現代科學的中心，而合成化學則是化學的中心。”100多年來，合成化學為社會進步做出了巨大貢獻，合成物質和合成材料極大地影響和改變了人類的生活。此篇文章為中科院有機化學研究所丁奎嶺研究員所撰寫（原文發表在《中國科學院院刊》，本刊略有刪節），它為“化學—我們的生活，我們的未來”這一國際化學年的主題做了最好的注釋。
　　
　　世界是由物質組成的，化學的研究對象是物質世界，因此化學是人類認識和改造物質世界的主要方法和手段之一。物質的獲取除了來自天然以外，人工合成是更為重要的途徑。
　　合成化學區別于其他學科的最顯著特點就在于它具有強大的創造力。合成化學不僅可以制造出自然界業已存在的物質，還可以創造出具有理想性質和功能的、自然界中不存在的新物質。目前已知結構的無機和有機化合物高達5000多萬種，反映出合成化學在創造新物質方面的強大生命力和無限創造力。從早期的染料、醫藥、農藥，到石油利用，以及近期的芯片制造、高性能材料等，無一不同合成化學有關。2008年度國家最高科學技術獎獲得者徐光憲院士曾經列舉20世紀六大發明與技術，包括信息技術、生物技術、核科學與核武器技術、航空航天與導彈技術、激光技術、納米技術，并指出這些領域的進步都無一例外地需依靠化學手段來合成新的材料，如果沒有化學合成技術，上述六大發明與技術根本無法實現。退一步講，如果缺少上述技術的某一個，人類尚可生存，但如果沒有合成氨、合成農藥的發明，維持當今世界70億人口生存的糧食就成了嚴重問題；如果沒有合成各種抗生素和大量新藥物技術的發明，人類的壽命和健康就不可能達到現在的水平；如果沒有合成化學提供的各種新材料如合成纖維、合成塑料、合成橡膠等，達到今天這樣的生活水平是難以想象的。
　　
　　合成化學：人類健康的守護神
　　
　　合成化學是新藥發現的主要動力和藥物制造工業技術進步的源頭。在過去的100多年中，特別是20世紀50年代以后，人類的平均壽命和健康水平得到了空前的提高。這一巨大進步很大程度上歸功于合成藥物的發展，其中最為重要的當屬抗菌劑和抗生素的開發。直到20世紀初，由病原微生物引起的炎癥和傳染病仍是人類健康的巨大威脅，當時醫生對于流行腦膜炎、肺炎、敗血癥等這些現在已經十分普通的病癥束手無策，甚至人們可能僅僅因一次感染而死亡。
　　19世紀后半葉，在英國化學家珀金合成的苯胺類染料的基礎上，德國細菌學家郭霍嘗試用這些染料對細菌進行染色，成功創建了細菌染色法，大大促進了微生物學的發展。同時，科學家在用染料對細菌進行染色的試驗過程中，觀察到某些合成染料有一定的殺菌作用。1932年，德國生物化學家杜馬克在試驗過程中發現，一種被稱為“百浪多息”的紅色的偶氮類染料對于感染溶血性鏈球菌的小白鼠以及兔、狗等都具有很好的療效，并以此染料挽救了身患鏈球菌敗血病的女兒。一個人工合成抗感染疾病化學治療藥物的新紀元由此開啟。科學家通過對這一藥物作用機理的進一步研究發現，百浪多息的殺菌作用實際上是其在體內發生降解所生成的4-氨基苯磺酰胺（也就是我們熟知的“磺胺”）產生的。磺胺比百浪多息容易合成且價格更為低廉，作為二戰前唯一有效的抗菌藥物，它挽救了無數人的生命。杜馬克也因此獲得了1939年的諾貝爾生理學或醫學獎。在磺胺的啟發下，化學家們又合成了無數的磺胺類似物，并通過研究磺胺類藥物的化學結構和抑菌作用的關系，從中尋找更為強效、更為廣譜的抗菌劑。現在，已經有20多種磺胺類的藥物在市場上銷售。
　　磺胺藥物只是全世界目前正在使用中的成千上萬種化學合成藥物中的一員。但是僅從磺胺的發展歷程中便可以窺見化學合成所起的巨大作用：不論是最早合成的、與抗菌似乎關系不大的染料，還是基于磺胺改造獲得的更為強效的磺胺類藥物，都拜合成化學所賜。可以想象，沒有合成化學，像磺胺這樣現在看來再平常不過的抗菌劑根本不可能被發現，更不用說那些結構復雜、利用不斷發展完善的化學合成技術獲得的、過去很難或者不可能合成的化學藥物。
　　類似青霉素這樣的抗生素藥物，曾經挽救了無數的生命，但目前的問題是，隨著微生物耐藥性的增加，抗生素的使用壽命已愈來愈短。而且，由于細菌抗藥性的發展，現在青霉素的給藥劑量已經比60年前增加了數十萬倍。然而，從天然來源發現新結構類型、效果更好的抗生素越來越困難。但合成化學家運用化學合成方法，在青霉素的基礎上，通過結構修飾創造出了更多的、效果更好的抗生素系列，比如我們熟知的阿莫西林這樣一類“西林”類的抗生素，有效地解決了這一問題。
　　2009年，全球前200個銷售額最大的藥物中，至少有140種是化學合成藥物，這還不包括那些半合成的化學藥物。醫學和藥物的發展使得人類的平均壽命延長，使人類不再因為小小的咽喉發炎而斃命，不再需要忍受肌肉酸痛，使癌癥病人的生命得以延長甚至獲得治愈，使HIV感染者有尊嚴地生活……盡管合成藥物已經為人類的健康做出了卓越的貢獻，但未來仍面臨巨大的挑戰。到目前為止，我們還沒有找到普適的藥物來治療日益嚴重的癌癥、阿爾茨海默氏癥（老年癡呆癥）、心臟病、人免疫缺陷病毒（艾滋病）、糖尿病……在相當長的一段時間內，化學合成藥物仍然是當今世界各大制藥公司新藥研究的主題。隨著合成化學技術的不斷發展與進步，藥物合成的速度在不斷地升級；藥理學等相關學科的發展以及計算化學的發展又為合理的藥物設計奠定了堅實的基礎；隨著分子生物學的迅猛發展以及人類基因組的測序完成，越來越多的新的生理機制、藥物可能的作用靶點被發現，為化學合成藥物的發展提供了更為廣闊的平臺。因此，合成化學仍將是新藥發現的主要動力和藥物制造工業技術進步的源頭。
　　
　　合成化學：生命科學的揭秘者
　　
　　合成化學為探索生命科學規律提供了重要方法和物質基礎。生命的過程歸根到底是生物體內一系列的化學變化過程。不論是物理學、生物學還是醫學，化學都是這些“理解化學變化的學科”的基礎，是一門中心科學。因此越來越多的學科與化學進行融合，并導致了更多交叉學科的出現。
　　人們對生命現象尚未認清的時候，一度認為有機物只有生命體才能產生，人工無法合成，這也是“有機物”這一名詞的早期含義。但自尿素這一有機物首次由無機物氰酸銨成功合成以來，人們的觀念被徹底改變了。同時，合成化學與生命科學就這樣第一次被聯系在一起。人們開始利用合成化學不斷地合成自然界、人體已有的化合物，同時許多自然界不存在的化合物也被合成創造出來。從起初人們只注重于合成化合物的數量和結構以及創造新的合成方法，到現在更重視合成物質的功能和合成方法的效率，合成化學取得的在分子結構復雜性和多樣性上的成就極大地推動了生命科學領域突飛猛進的發展。
　　蛋白質（肽）、核酸和碳水化合物（多糖）是構成生命過程的基礎物質，化學在這些物質的發現和合成上貢獻卓越。20世紀初，德國有機化學家費歇爾提出多肽是由氨基酸通過酰胺鍵連接而成。1903年，他首次報道了一種合成肽的方法。肽合成技術的不斷發展，使得人們在當時就能夠合成人體內的許多微量活性肽（如胰島素、催產素），促進了生命科學在人體激素調控方面的研究。而肽合成技術的突破性進展來自1963年美國人梅里菲爾德提出的固相多肽合成技術（他因此獲得了1984年諾貝爾化學獎）。這一突破性合成方法的發明無疑促進了生命科學的發展，它不僅使得大多數肽的合成變成了可以通過自動合成儀器實現的“按部就班”的工作，多肽合成的速度和質量也大為提高，為生命科學提供了足量的用于研究的材料，也為醫藥事業做出了巨大貢獻。梅里菲爾德的方法同樣也促進了寡核苷酸等的化學合成的實現，進而推動了生物工程的蓬勃發展。有機合成化學家對生理活性寡糖的模擬合成，不僅能驗證天然存在寡糖—生物功能關系的重要結論，而且能為進一步化學修飾，合成自然界不存在但具有強大生理功能的產物創造了條件。合成化學使得碳水化合物的大量制備成為可能，更為重要的是，人類可以根據需要任意設計產物的結構，并通過化學合成使其從紙面上的結構成為實實在在的有用物質。
　　
　　20世紀50年代以來，生命科學的研究尺度進入分子水平，這為合成化學拓展了一個巨大的發展空間。隨著人類基因組草圖的繪制完成而引發的后基因組時代的到來，使蛋白質組的研究成為生命科學的一個重要方向。科學家們不僅希望了解這樣一些體內生物過程的機制，更需要具備調控這樣一種過程的能力，從而最終有能力控制、治愈疾病甚至延長壽命。雖然現在已經有些許能夠通過調控基因達到這一目的的方法，但是遺傳信息并不直接參與生命活動，而是通過控制蛋白質的形成間接地指導有機體的新陳代謝。也就是說，一個基因所含的遺傳信息，通過一系列復雜的反應，最終導致了相應蛋白質的形成，蛋白質再參與到生命的各種活動中去。因此我們可以而且更容易從蛋白質水平去進行調控，通過合成一系列的有機小分子或者小肽進行篩選，以調控某些生物過程。這一方法已經成為現代藥物發現的主要途徑之一。單從數量上看，我們大約需要30萬個小分子來調控不同的基因及其下游的生物過程。由于一個合適的調控劑可能要從成百、上千乃至數萬個小分子中才能篩選得到，這就需要合成化學家提供300萬個甚至3億個候選的化合物，合成化學大顯身手的時代就這樣又一次出現在了生命科學領域，這也自然而然地導致了又一個交叉前沿學科—化學生物學的誕生。
　　化學生物學是研究生命過程中化學基礎的科學，它主要是使用小分子作為工具解決生物學的問題或通過干擾/調節正常過程而了解蛋白質的功能。顯然這為新世紀化學的發展，特別是充分發揮合成化學的創造力提供了更為廣闊的舞臺。最近，著名雜志《細胞干細胞》（Cell Stem Cell）刊載了一篇利用化學小分子替代基因誘導“皮膚干細胞”的文章。通常情況下，要將成人的皮膚細胞重編程轉化為胚胎干細胞（即皮膚干細胞）需要4個基因參與。研究人員利用一種合成的小分子化學物質代替了其中的Sox2和cMyc基因的功能。由于cMyc基因能夠促進腫瘤的發生，因此利用其轉化成的皮膚干細胞并不能用于人類疾病治療，那么利用這種合成的小分子化學物質取代cMyc基因產生皮膚干細胞的方法就具有了重要的生物學意義。這一化學物質為某些需要做移植手術的患者培養更安全的干細胞提供了一種可能的有效途徑。更大的驚喜來自于2010年5月，美國遺傳學家文特爾宣布第一個人造合成細胞問世。科學家對絲狀支原體細菌進行基因復制，產生合成基因組，然后移植給另一個活細菌山羊支原體，使其成為創造新生命的器皿。這一成果的出現使得人類在未來很可能能夠按照需要創造合成基因組，產生“人造生命”，用以制造生物燃料、藥物或其他化學品。這一“人造生命”的誕生正是合成化學、分子生物學和其他一系列學科共同作用的結果，體現了人類對改造自然的無限能動性。
　　
　　合成化學：現代農業的基石
　　
　　合成化學為人類的生存發揮了不可替代的作用。19世紀以前，農業上所需氮肥的來源主要是有機物的副產品，如糞類、種子餅及綠肥等，這顯然不能滿足當時農業的需求。由于大氣主要成分就是氮氣，因此如何將大氣中極其穩定的氮氣轉化成可以被植物利用的物質形式即所謂的“固氮”，一直是科學家關注的重大課題。
　　利用氮、氫為原料合成氨的工業化生產曾是一個挑戰性課題，從第一次實驗室研制到工業化投產，經歷了150多年的時間。1909年，德國人哈伯在600℃、200個大氣壓下，用金屬鋨作催化劑，以6％的收率成功地在實驗室中獲得合成氨，開啟了合成氨的新紀元。后來德國人博施進一步改進了這一技術（以鐵為催化劑），成為著名的“哈伯—博施法”合成氨過程。合成氨的原料來自空氣、煤和水，是最經濟的人工固氮方法。今天，合成氨已經成為最為重要的化工產品之一，世界上每年合成氨產量超過2億噸，以合成氨為原料的尿素產量達到1.5億噸，在國民經濟和社會發展中占有重要地位。合成氨的工業技術結束了人類完全依靠天然氮肥的歷史，農業上使用的其他氮肥，例如硝酸銨、磷酸銨、氯化銨以及各種含氮復合肥，也都是以合成氨為原料的。合成氨技術作為20世紀最重要的發明，顯然是當之無愧的。由于這項革命性的合成技術，哈伯和博施分別獲得了1918年和1931年諾貝爾化學獎，而德國化學家埃特爾通過研究“哈伯—博施法”，闡明了合成氨相關表面的反應機理，為合成氨催化劑的研究以及反應的控制指明了更為理性的途徑，因此獲得2007年度諾貝爾化學獎。
　　合成氨和合成尿素的發展為農作物的生長提供了充足的養料，而合成化學對農業的貢獻遠不止于此。大量事實表明，合成材料如農用薄膜、滴灌管材、合成農藥等同樣為現代農業做出了巨大貢獻。如果不施用農藥，世界糧食產量將因受病、蟲、草害的影響而損失1/3。舉例來說，在美國，如果不使用農藥，農作物和畜產品將減產30％，而農產品的價格將增長50％～70％。由于美國是最大的糧食出口國，這個幅度的下降，會造成世界性的饑荒。不止如此，如果要彌補單產下降所引起的糧食供給減少，就必須開墾大量的土地，這必然會造成自然環境的破壞，更多的天然雨林或者森林植被要被用來進行農業生產；如果不用除草劑，人工除草不僅會大大增加農產品的生產成本，土壤流失的風險也將急劇增加；如果不用殺菌劑，不僅花生的產量將下降60％多，由病菌產生的天然毒素（毒性可能強于某些農藥）的量也可能會急劇增加，對人類的健康產生威脅。隨著世界越來越開放，外來生物的入侵愈演愈烈，如果一個外來生物入侵，不用化學農藥應急處理，而僅依靠生物方法則很難在短期內實現完全控制。除了依靠改良品種、提高栽培技術、應用轉基因技術以及使用農機、化肥等措施以外，使用農藥這一不可或缺的生產資料來防治病蟲草害，是提高農作物單產的一個十分重要的手段。我國糧食作物由于使用化學農藥，每年挽回的糧食損失達5800萬噸。對于我國這樣一個人口眾多、耕地緊張的大國，農藥在緩解人口與糧食的矛盾中發揮了極其重要的作用。
　　不可否認的是，農藥的長期大量使用，對環境、生物安全和人體健康都可能產生較大的不利影響。20世紀曾一度被廣泛使用的農藥滴滴涕（DDT）就是一個典型的例子，這給科學家們提出了一個不容回避的現實問題：在充分肯定農藥的有利作用的同時，如何充分認識農藥對生態環境和人體健康產生的危害以及如何防治農藥對環境的污染危害。這既是一個挑戰，但同時也為合成化學提供了一個更為重要的舞臺。縱觀農藥的發展歷史，從所謂的第一代農藥到第五代農藥，特別是第三代的昆蟲生長控制劑、第四代的昆蟲行為控制劑和第五代的昆蟲心理控制劑，由過去的殺生、高毒、廣譜到現在的控制、低毒、選擇性農藥，這是合成化學與其他科學相互協作、相互促進的結果。
　　同時我們也應該看到，近些年來提倡的“回歸天然”、“有機食品”等概念已經深入人心，使得農藥似乎成了一個公眾敏感的詞匯，尤其是在當今食品安全堪憂的語境下，兼以不斷涌現在公眾面前的晦澀的化學名詞，如“三聚氰胺”、“化學火鍋”、“塑化劑”等等，更是將化學推向了“妖魔化”的境地。于是有人建議：人們不要食用任何一種連它的化學名字都讀不出來的東西。若真的遵循這樣的原則，恐怕沒有一個人能存活下去，因為就連我們平日食用的白砂糖都不是所有人能讀得出它的化學名稱。將一些化學物質用于食品領域并不是化學學科的錯誤，這不僅需要執法機關的嚴格篩查，也需要化學家的科普宣傳，以減少公眾對化學的誤解和負面印象。
　　【責任編輯】龐 云