利拉魯肽對2型糖尿病伴肥胖患者體重指數、血糖、血脂及微炎癥水平的干預作用

王晶璞 盧燕 王會

初發2型糖尿病患者多伴有不同程度的超重或肥胖，這類人群本身存在脂肪代謝紊亂，當出現糖尿病時，進一步加重糖脂代謝障礙，升高心腦血管并發癥風險。因此，肥胖被認為是2型糖尿病的獨立危險因素。臨床需要強化控制血糖，同時兼顧控制體重。傳統降糖藥物或胰島素的長期應用，能夠強化降糖，但存在體重增加的不良反應，反而升高了肥胖風險[1]。利拉魯肽是一種人工合成的胰高血糖素樣肽1(GLP-1)類似物，可介導胰島β細胞的GLP-1與受體結合，能有效降糖，促進胰島素細胞再生，保護心血管，同時可降低體重，改善肥胖狀態[2]。本研究分析利拉魯肽治療2型糖尿病伴肥胖患者對體重指數、血糖水平、微炎癥水平及脂質水平的干預作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年1月至2019年1月我院內分泌科治療的2型糖尿病伴肥胖患者81例，隨機分為2組。觀察組41例，男25例，女16例；年齡30～68歲，平均年齡(45.2±8.4)歲；病程1～8年，平均(3.7±1.5)年；對照組40例，男21例，女19例；年齡29～67歲，平均年齡(45.6±8.3)歲；病程1～10年，平均(4.0±1.8)年。2組患者的年齡、性別比、病程等差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:患者均符合中華醫學會糖尿病學分會制定的《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[3]中2型糖尿病診斷標準；初診空腹血糖(FPG)>7.0 mmol/L，體重指數(BMI)>28 kg/m2。

1.2.2 排除標準:合并糖尿病急慢性并發癥；合并其他內分泌疾病，如甲狀腺功能減退癥、庫欣病、多囊卵巢綜合征等所致肥胖；免疫系統疾病；精神疾病或意識障礙；急慢性肝腎功能不全；惡性腫瘤。

1.3 方法 對照組實施常規治療，給予規范化的糖尿病知識教育，給予個體化的飲食、運動指導，服用二甲雙胍片(北京雙鶴現代醫藥技術有限責任公司)，1 g/次，2次/d。觀察組在對照組基礎上給予利拉魯肽注射液(丹麥Novo Nordisk A/S)，皮下注射，起始劑量0.6 mg，1次/d，要求患者每天測定FPG及2 h PG，每周調整1次藥物劑量，如FBG>7.0 mmol/L，且無嚴重不良反應，1周后注射劑量增加至1.2 mg/d，再過1周增加至1.8 mg/d，直至血糖達標并維持治療。2組血糖達標值為：FBG為<7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 h PG)<10 mmol/L[4]。共治療12周。

1.4 觀察指標 (1)治療前后測量腰圍、臀圍，計算腰臀比，測量身高及體重，計算BMI；(2)治療前后檢測血糖各指標，包括FPG、2 h PG、糖化血紅蛋白(HbA1c)、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)；美國貝克曼AU-5824 型全自動生化分析儀檢測，用葡萄糖氧化酶法檢測FPG、2hPG，用高壓液相色譜法檢測HbA1c，計算HOMA-IR，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5[5]；(3)治療前后檢測各項微炎癥指標，包括血清淀粉樣蛋白A(AASA)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，抽取外周靜脈血5 ml，采用酶聯免疫吸附法測定；(4)治療前后各抽取外周靜脈血5 ml，采用電化學發光法測定總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。

2 結果

2.1 2組患者治療前后體質各指標比較 2組治療前腰圍、臀圍、腰臀比、BMI差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組治療12周后腰圍、臀圍、BMI明顯小于對照組，而腰臀比明顯大于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后體質各指標比較

2.2 2組患者治療前后血糖各指標比較 2組治療前FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組治療12周后FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后血糖各指標比較

2.3 2組治療前后脂質指標比較 2組治療前TC、TG和LDL-C水平差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組治療12周后TC、TG、LDL-C水平明顯低于對照組，而HDL-C水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后脂質指標比較

2.4 2組患者治療前后微炎癥指標比較 2組治療前AASA、IL-6、TNF-α水平差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組治療12周后AASA、IL-6、TNF-α水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后微炎癥指標比較

3 討論

據統計，全球糖尿病的1/3均為中國糖尿病患者，至2017年我國有1.144億糖尿病患者，約90%為2型糖尿病[6]。調查顯示，我國超重與肥胖人群的糖尿病患病率達30%，2型糖尿病伴肥胖比例高達60%，而腹型肥胖是主要類型，占所有肥胖患者的45.4%[7,8]。

2型糖尿病與肥胖的關系密切，兩者相互影響，使得機體糖、脂代謝更為紊亂，病情更為復雜難治，主要體現在以下方面：(1)肥胖是2型糖尿病的獨立危險因素，肥胖尤其是腹型肥胖容易引發胰島素抵抗，進而損傷胰島β細胞功能，導致胰島素分泌減少，促進2型糖尿病的發生、發展，并增加了交感神經活性，導致心腦血管等糖尿病血管并發癥的風險升高[9]。(2)肥胖不僅影響血糖，而且可影響脂質代謝和血管內皮功能，是高血壓、高血脂、睡眠呼吸暫停綜合征等代謝性疾病的高危因素。(3)肥胖與體內炎癥關系密切，2型糖尿病患者本身存在體內低度慢性炎癥性狀態，而肥胖能增強機體微炎性反應，導致機體內環境更為紊亂，增加了微血管并發癥發生率。

《中國2型糖尿病防治指南(2017版)》中提出2型糖尿病的短期和長期治療目標。短期目標通過控制高血糖，改善代謝紊亂，達到消除相關癥狀及防止急性代謝并發癥發生的目的。長期目標是通過穩定的控制血糖，達到預防糖尿病慢性并發癥的目的，有助于提高生活質量、延長壽命[10,11]。對于2型糖尿病伴肥胖患者來說，治療的關鍵不僅需要嚴格控制血糖及HbA1c，還要降低BMI。二甲雙胍是常用降糖藥物，通過提高胰島素敏感性、減輕胰島素抵抗，減少肝糖原異生，增加外周組織對葡萄糖的利用，達到降低血糖的目的。但長期使用會產生體重增加的不良反應，反而加劇脂質代謝紊亂，影響血糖的控制[12,13]。

臨床研究顯示，2型糖尿病伴肥胖患者存在GLP-1受體氨基酸序列變異，使得與GLP-1結合力明顯下降，隨之降低了啟動下游信號的能力，造成胰島素分泌及敏感性降低[14]。利拉魯肽是一種人GLP-1類似物，與人體GLP-1的相似性高達97%，可在體內緩慢釋放GLP-1，并抑制二肽基肽酶4(DDP-4)降解，從而延長半衰期，增強了藥效[15]。功效：(1)可雙向調節胰島α和β細胞，增加胰島β細胞數量，減少α細胞數量，達到雙向調節胰島分泌功能的作用，降低胰高糖素的分泌[15]。(2)動物實驗表明，利拉魯肽能改善小鼠的胰島素原剪切，促進胰島素的轉化和分泌，增強胰島素活性[16]。(3)還可減輕炎癥細胞浸潤胰島，降低機體微炎性反應，改善氧化應激狀態，從而減輕胰島素抵抗，修復胰島功能[17]。(4)還可減輕脂毒性，減少內臟脂肪浸潤，有效減少內臟脂肪組織含量，并激活下丘腦中樞的GLP-1受體，抑制食欲，減少攝入量，能進一步降低BMI，改善機體糖、脂代謝，減輕胰島素抵抗[18]。

本研究結果顯示，2組治療前腰圍、臀圍、腰臀比、BMI相比無明顯差異(P>0.05)，觀察組治療12周后腰圍、臀圍、BMI明顯小于對照組，而腰臀比明顯大于對照組(P<0.05)；觀察組治療12周后FPG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR均低于對照組(P<0.05)；觀察組治療12周后AASA、IL-6、TNF-α、TC、TG、LDL-C水平明顯低于對照組，而HDL-C水平明顯高于對照組(P<0.05)。證實利拉魯肽能改善脂代謝及胰島功能，有效降低血糖、血脂和BMI，減輕胰島素抵抗，降低機體微炎性狀態，有助于2型糖尿病伴肥胖病情的控制。

綜上所述，利拉魯肽治療2型糖尿病伴肥胖患者對BMI、血糖、微炎癥及脂質指標有確切干預作用，使患者獲得多重受益，值得在臨床推廣使用。