成人重癥哮喘發病機制及治療的進展

張大祿

摘要：重癥哮喘約占哮喘患者人群5%～10%，由于頻繁發作及臨床治療困難，對患者身體、經濟并帶來巨大負擔，目前重癥哮喘相關診斷、治療成為目前醫師所面臨巨大難題。有關成人重癥哮喘發病機制目前尚未明確，而疾病所引起癥狀表現影響患者日常生活起居及正常工作，甚至會造成患者死亡。本文基于臨床文獻研究基礎上進行總結分析，以期為后續學者深入研究提供理論依據。

關鍵詞：成人;重癥哮喘;發病機制;治療

【中圖分類號】 R256.12 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）04--01

哮喘為多種炎癥細胞參與慢性起到疾病，而疾病特征表現為炎癥、可逆性氣流阻塞及氣道高反應性。對臨床部分哮喘患者而言，可通過避免接觸過敏源、抗炎、解痙及平喘等治療方式達到控制哮喘目的。對部分哮喘患者而言，過去一年內≥50%時間需要吸入高劑量激素聯合長效β2受體激動劑白三烯調節劑/緩釋茶堿控制哮喘狀態，臨床將其稱之為重癥哮喘或激素抵抗型哮喘。近期研究指出[1]，依據患者自身特征表現并擬定個體化診療方案，可提高患者治療效果，但目前有關重癥哮喘患者預后仍然不理想，對重癥哮喘發病機制研究仍需進一步深入，并開發更有效新治療方案達到改善患者治療效果目的。文章就對成人重癥哮喘發病機制、對應治療方案進行闡述，現報道如下。

1.重癥哮喘發病危險因素與發病機制

1.1重癥哮喘發病危險因素

目前對重癥哮喘發病危險較多，包含主觀、客觀兩方面因素，而主觀因素稱之為宿主危險因素，表現為以下幾點：①遺傳因素：與基因多態性、單核細胞趨化蛋白-1基因突變及轉生長因子突變關系緊密，氣道呈現為纖維化，并引發疾病。②合并基礎疾?。翰糠只颊甙橛衅渌膊。缏员茄?、胃食管返流及阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，而上述基礎疾病成為誘發重癥哮喘重要原因[2]。③治療依從性：對哮喘疾病而言，整體病程時間較長，且難以徹底治愈，患者治療期間失去信心，整體治療依從性降低，患者未有效對慢性炎癥控制，而發展為重癥哮喘可能性較高。

1.2重癥哮喘發病機制

1.2.1氣道炎癥

目前重癥哮喘發病機制尚不明確，但依據臨床多數報道結果得出，哮喘發病病理基礎與免疫-炎癥反應相關。部分研究資料顯示[3]，CD4+Th2炎性細胞會引起輕中度哮喘發病，呈現出特異性抗體所介導免疫炎癥反應，而臨床表現上，呈現出喘息、氣短及咳嗽等。部分研究報道提示[4]，分析重癥哮喘患者氣道炎癥反應得出，氣道炎癥表現明顯，伴有氣道結構變化，且激素反應性偏低。痰液內上述細胞均不增多，呈現氣道平滑肌異常增生肥大為特征表現，對發病機制尚不明確，可能與氣道重塑所致氣道狹窄有關。但無論患者氣道內以何種類型細胞浸潤為主，重癥哮喘患者均存在著持續嚴重、未被控制氣道炎癥，為哮喘難治重要因素。

1.2.2氣道結構改變

同時，哮喘患者氣道并非為不完全可逆。CT檢查提示重癥哮喘患者氣道壁厚度、氣道壁面積與氣道總截面積之比顯著高于健康對照者，表明重癥哮喘患者氣道結構發生不可逆改變。長期慢性炎癥反復作用會釋放各種炎癥因子，引起氣道損傷-修復-損傷-再修復過程，引起氣道組織結構不可逆改變，形成重塑。而各種炎癥因子參與氣道重塑中，同時，生長因子活化上皮下成纖維細胞增殖，膠原纖維增生引起基底膜增厚，導致氣道改變。

1.2.3激素反應性低

吸入激素治療效果不佳需借助口服激素治療，重癥哮喘中大劑量激素治療并不能降低嗜酸性粒細胞數量，改變通氣，表明上述人群對激素反應性降低，并非完全激素抵抗。原發性激素反應性低為遺傳因素所致，與激素受體基因或調控激素受體功能基因突變相關，引起某些細胞因子產生過多，引起激素抵抗。

2.治療

2.1傳統藥物治療

糖皮質激素：絕大多數重癥哮喘表現為激素依賴性，患者需長期口服激素藥物。而慢性未控制、反復急性發作及予以大劑量糖皮質激素維持治療后仍然合并頻繁發作患者，可推薦口服、靜脈激素治療，推薦波尼松片30～40mg/d。對部分難治性哮喘患者中，連續40mg激素應用2周，其治療反應仍然較差。上述患者稱之為激素抵抗性哮喘，占比哮喘人群0.1%不到[5]。對臨床重癥哮喘治療上，有時配合高劑量、高于最大推薦劑量激素治療。但目前無相關研究指出大劑量激素治療可改善癥狀，甚至會增加副反應發生率。

2.2靶向治療

（1）抗IgE治療：目前有關抗IgE治療治療藥物包括奧馬珠單抗，作為一種人源性單克隆抗體。研究指出[6]，對25篇有關奧馬珠單抗臨床試驗后得出結論，在常規治療基礎上聯合奧馬珠單抗，有效降低哮喘急性加重次數、住院率，相比較安慰劑，奧馬珠單抗有效減少患者對糖皮質激素用藥量甚至可停用激素。且奧馬珠單抗特點為用藥效果持續性良好，應用奧馬珠單抗治療6年后，其效果可維持4年。副作用方面研究上，長達9年臨床研究指出[7]，長期奧馬珠單抗治療不會加重哮喘患者不良反應發生風險。我國2017年批準奧馬珠單抗上市并廣泛應用于臨床，取得顯著成效。Ligelizumab也作為人源性抗IgE單克隆抗體，相比較奧馬珠單抗，其強度高達50倍。（2）抗IL-4受體治療：Dupilumab拮抗IL-4受體單克隆抗體，臨床應用期間，激素依賴性降低，且用藥劑量減少，使用期間可緩解哮喘急性加重癥狀及發作次數，并達到改善肺功能目的[8]。與標準治療方案比較，配合激素治療上聯合Dupilumab，重癥哮喘患者生活質量水平進一步提升。（3）抗IL-5/IL-5受體治療：目前對拮抗IL-5單克隆抗體常用藥物為泊利單抗（Mepolizumab）、Reslizumab。2015年Mepolizumab在美國、歐洲杯批準用于中證嗜酸性粒細胞哮喘治療。Mepolizumab應用下，減少哮喘加重次數，減少50%口服激素用量，并提升患者生活質量[9]。

2.3支氣管熱成型術

哮喘患者非藥物治療方式上首選為支氣管熱成型術。其中常見醫療設備為Alair系統，并成為臨床創新治療技術之一，經Alair支氣管熱成形系統干預后，有效控制并減輕哮喘癥狀。Alair支氣管熱成形系統主要組成部分為支氣管熱成形射頻控制器、支氣管熱成型導管。而支氣管熱成型導管頭端位置上包括射頻探頭，主要組成為4臂電極網、溫度傳感器，并伸張。依據支氣管鏡并導入射頻探頭，選擇射頻能量將氣道壁上增生氣道平滑肌打薄，氣道在哮喘癥狀發作時收縮幅度顯著降低，從而控制哮喘癥狀發作頻率、嚴重程度[10]。該類治療方式適用于18歲以上選擇糖皮質激素、長效β受體激動劑治療未得到良好控制、耐受支氣管鏡檢查重度持續性哮喘患者。

3.小結

重癥哮喘發病機制復雜，作為一類異質性疾病，往往為多種誘因綜合下所致，疾病發作次數增加，且癥狀加重。重癥哮喘作為目前醫學所面臨巨大難題，隨著近些年來新藥物、新技術不斷開展及應用，為重癥哮喘患者帶來新的期望。有關患者治療策略選擇上，需結合患者具體情況及生物標志物選擇個性化治療。未來，應當找到更加有效、更加安全及經濟方法用于治療重癥支氣管哮喘。

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