對甲氧基苯乙腈的合成研究

吳文良，盧小逸，張啟明，董道敏

（浙江啟明藥業有限公司，浙江 上虞312369）

對甲氧基苯乙腈的合成研究

吳文良，盧小逸，張啟明，董道敏

（浙江啟明藥業有限公司，浙江 上虞312369）

介紹了對甲氧基苯乙腈的各種合成路線，并對其進行簡單評價。重點介紹了以對氯苯乙腈為原料合成對甲氧基苯乙腈的方法，該方法具有反應路線簡單，原料低廉，收率較高等特點，是一條適合工業化生產的路線。

對甲氧基苯乙腈；合成

對甲氧基苯乙腈是一種用于合成醫藥、農藥等化工產品的重要有機中間體，它是合成醫藥文拉法辛（venlafaxine）的必需中間體，文拉法辛是一種具有抑制去腎上腺素重吸收和拮抗5-HT雙重作用機制的苯乙胺類抗抑郁藥［1］；此外還可以用于合成染料木黃酮（genistein）［2～4］，化工中間體 β-（對甲氧基苯）乙胺，1-（4-甲氧基）苯基-2-丙胺等，用途十分廣泛。

1 路線與方法

對甲氧基苯乙腈合成路線有很多，根據文獻報道，主要有以下幾種方法。

1．1 路線一

1945 年W．H．Davies，A．W．Johnson等人報道了以對羥基苯乙腈為原料［5］，在強堿條件下，用硫酸二甲酯甲基化合成對甲氧基苯乙腈的路線。該合成路線較短，收率高達90．5%。但現在看來，此方法很不經濟，對羥基苯乙腈價格更高，往往是由對甲氧基苯乙腈水解而得到的；另外硫酸二甲酯為劇毒品，對環境污染較大。

1．2 路線二

1956 年Kurt Rorig，J．Derland Johnston，Robert W．Hamilton等人報道了對甲氧基苯乙腈的又一種合成路線［6］，該方法是以對甲氧基苯甲醇為原料，先鹵化生成對甲氧基芐氯，然后再與氰化鈉腈化生成最終產物，該方法需要用到劇毒品氰化鈉。

1．3 路線三

吳恢慶等采用苯甲醚作為原料，經氯甲基化、腈化兩步合成了對甲氧基苯乙腈［7］。其優點是：原料更加低廉，路線也相對簡單，但會生成一定的間甲氧基苯乙腈產物，需要精餾將其除去，然而異構體的分離相當困難。

1．4 路線四

29個不同品種的棗葉均采集于新疆阿拉爾市(東經81°17′41. 61″，北緯40°32′23. 50″)塔里木大學園藝試驗站紅棗資源圃內多年生的棗樹葉片(見表1)，經植物科學學院吳翠云教授鑒定為鼠李科棗屬植物葉片。采集時間為2016年6月，采集的樣品經50℃干燥恒重后粉碎，過40目篩，密封，室溫儲藏備用(已留樣保存)。

以對甲氧基苯乙酸乙酯為原料［8］，先生成中間體肟，然后腈化得到對甲氧基苯乙腈。該方法原料成本較高，限制了其進一步應用。

1．5 路線五

周和平，黃勝堂等報道了一條較新的反應路線［9］，該反應以對羥基苯乙酰胺為原料，經甲基化、酰胺腈化，最終生成對甲氧基苯乙腈。該方法旨在摒棄劇毒物氰化鈉的使用，另外克服了副產物異腈的生成，避免造成分離困難使產品純度不高的缺點，具有一定的應用前景。

1.6 路線六

該方法未見任何文獻報道，采用對氯苯乙腈為原料，在壓力釜內與甲醇鈉甲基化生成對甲氧基苯乙腈，該方法反應路線簡單，原料價格低廉，收率較高，避免了常見甲基化試劑硫酸二甲酯的使用，同時也避免了劇毒品氰化鈉的使用，具有很大的工業化應用價值。

2 實驗部分

2．1 儀器與試劑

儀器為Bruker-400MHz型核磁共振儀（d6－CDCl3為溶劑，TMS為內標），GC7890氣相色譜儀（Agilent），1L壓力釜。所用試劑均為工業品。

2．2 實驗過程

對氯苯乙腈45．5 g（0．3mol），28%甲醇鈉溶液69．4 g（0．36mol）置于1L壓力釜中，密封好后，開啟攪拌，升溫到120℃，攪拌5 h，反應完后冷卻至室溫，加入100 mL水，攪拌30 min，靜置分層，油層干燥后，精餾得到41．9對甲氧基苯乙腈，含量98．5%（GC），收率95%。

3 結果與討論

3．1 對甲氧基苯乙腈含量分析方法

以OV－17為氣相柱，柱溫170℃，檢測器和氣化室溫度230℃的GC條件下，產物保留時間為8．471，測得質量分數為98．5%。

3．2 對甲氧基苯乙腈結構的確認

1H－NMR（400MHz，CDCl3，TMS為內標）δ：3．66（s，2H，－CH2－），3．79（s，3H，－OCH3），6．87～6．89（d，2H，ArH），7．20～7．23（d，2H，ArH），結構得到確認。

3．3 投料比對反應的影響

實驗考察了對氯苯乙腈與甲醇鈉投料比變化的影響，并對其摩爾比進行優化確認，結果表明，當摩爾比為1∶1時，收率為88%，當摩爾比為1∶1．2（或1．2以上）時，收率為95%左右，同時兼顧成本，綜合考慮，選擇摩爾比為1∶1．2最佳。

3．4 溫度對反應的影響

反應溫度也是影響該實驗的一個重要因素，實驗結果表明，當反應溫度低于100℃，反應不能進行或轉化率較低；當溫度為120℃左右時，原料反應完全，且反應情況較好；當反應溫度高于120℃，原料反應完全，但時間長容易有雜質生成，給分離造成一定的困難。

4 結論

以對氯苯乙腈為起始原料，在甲醇鈉、甲醇體系下，在高壓釜中甲基化生成對甲氧基苯乙腈，含量98．5%（GC），收率95%。 產物結構經核磁確認。實驗結果表明，對氯苯乙腈與甲醇鈉最佳摩爾配比為1∶1．2；反應最佳溫度為120℃。

對甲氧基苯乙腈的傳統合成方法往往需要用到甲基化試劑硫酸二甲酯和腈化試劑氰化鈉，眾所周知，這兩種物質都是劇毒品，對環境污染較大，同時給操作人員的安全造成一定的安全隱患。本方法摒棄了硫酸二甲酯和氰化鈉的使用，同時反應路線簡單，原料低廉，收率較高，是一條適合工業化生產的路線。

［1］ 賀新，邱岳進，王德傳．鹽酸文拉法辛合成工藝改進［J］．藥學進展，2006，（6）：278．

［2］ 陳中勝，黃國林．異黃酮的合成研究進展［J］．華東地質學院學報，2002，25（l）：62-65．

［3］ 蔡小華，劉鴻，等．抗癌藥物金雀異黃酮的合成進展［J］．吉首大學學報：自然科學版，2001，22（2）：71-74．

［4］ 劉澎，謝晶曦．大豆異黃酮及其衍生物的合成及抗腫瘤活性研究［J］．藥學學報，2000，35（8）：583-586．

［5］W．H．Davies，A．W．Johnson，and H．A．Piggott．A Novel Pyrimidine Synthesis．PartⅡ．4-Amino-5-aryl～yrimidines［J］．Journal of the Chemical Society，1945，352-354．

［6］KurtRorig，J．DerlandJohnston，etal．p-methoxyphenylacetonitrile［J］．Organic Syntheses，1956，36：50．

［7］ 吳恢慶，戴立言，陳英奇．對甲氧基苯乙腈合成的工藝改進［J］．化學反應工程與工藝，2005，（4）：181-185．

［8］Torbjorn Frejd，Tomas Klingstedt．Nickel-Catalzed Synthesis of Arylacetonitriles from Arylzinc Chlorides and Bromoacetonitrile［J］．Synthesis，1987，（2）：168．

［9］ 周和平，黃勝堂．4-甲氧基苯乙腈的又一種合成法［J］．化學試劑，2006，28（6）：382-383．

Synthesis Research for p-Methoxyphenyl Acetonitrile

WU Wen-liang，LU Xiao-yi，ZHANG Qi-ming，DONG Dao-min
（Zhejiang Qiming Pharmaceutical Co．，Ltd．，Shangyu 312369，China）

Various synthesis methods for p-methoxyphenyl acetonitrile were reviewed，and simple characters of these methods were evaluated．A new synthetic route which started as p-chlorophenyl acetonitrile was introduced especially．This method had the advantages of easier in reaction route，cheaper material and higher yield，so it was a suitable route for industrial production．

p－methoxyphenyl acetonitrile；synthesis

O 625.67

A

1671-9905（2011）06-0011-02

吳文良（1983-），男，工程師，浙江工業大學在讀研究生，主要從事醫藥及化工中間體的開發，通訊地址：浙江省上虞市杭州灣工業園區緯五路8號，浙江啟明藥業有限公司，312369，Email：wenliang221＠163．com

2011-03-14