腫瘤疫苗OncoVEXGM-CSF

腫瘤疫苗OncoVEXGM-CSF

腫瘤;疫苗;OncoVEXGM－CSF

腫瘤疫苗是否可作為一種可靠且有效的治療手段，目前仍不得而知。但越來越多的證據表明:某些病毒可誘導機體產生抗腫瘤免疫應答，從而產生抗腫瘤作用。除了預期的抗病毒免疫清除作用，由病毒感染細胞產生的“危險”信號可產生免疫共刺激作用，而該作用在腫瘤微環境內可避開免疫抑制并逆轉免疫耐受。OncoVEXGM－CSF(JS1/34.5－/47－/GM－CSF)是一種基因修飾的、免疫增強的溶瘤1型單純皰疹病毒(HSV－1)。臨床前研究表明:OncoVEXGM－CSF可溶解小鼠和人類腫瘤細胞，并能使之明顯縮小或完全消失。其不僅影響注射部位的腫瘤生長，而且局部注射時還顯示出全身抗腫瘤作用;此外，其還能防止腫瘤復發，且即使當受試動物感染過野生型HSV或使用過免疫抑制劑環孢素，其仍能發揮療效。

一項在30名皮膚或皮下組織轉移的進展期腫瘤患者中進行的開標記Ⅰ期臨床研究考察了OncoVEXGM－CSF的安全性、生物學分布和生物活性。該研究分為兩部分，第一部分研究中，將12名患者分為3組，每組4人，分別單劑量給予本品106、107和108pfu·mL－1;第二部分研究中患者被分為A、B、C組，14天給藥1次，A組給藥劑量分別為106、107和107pfu·mL－1，B組給藥劑量分別為108、108和108pfu·mL－1，C組給藥劑量分別為106、108和108pfu·mL－1。將本品直接注入皮膚或皮下腫瘤，給藥體積視腫瘤直徑而定:直徑小于1.5 cm時為1mL;直徑介于1.5～2.5 cm時為2 mL;直徑大于2.5 cm時為4 mL。結果顯示，治療過程中最常見的不良反應為發燒(63%)，其次為寒顫(27%)和注射反應(20%)。大部分不良反應程度較輕或中等，其中上腹部疼痛、癲癇發作、背痛和氣短4種不良反應均與本品的使用無關。在前兩組單劑量(106和107pfu·mL－1)給藥組中，入組前為HSV－1血清陰性的4名患者(106和107pfu·mL－1劑量組分別有3名和1名)經治療后均產生了類似流行性感冒的反應，如全身乏力、寒顫、發燒和注射部位紅斑。107pfu·mL－1組有兩名HSV－1血清陰性的患者皮膚起了紅疹并有水泡。在HSV－1血清陰性及首劑量大于108pfu·mL－1的患者的給藥部位檢測到微量的病毒，但在注射部位以外并未檢測到病毒。這些不良反應僅瞬時發生且為自限性。從以上結果可推斷，無論是對HSV－1陰性或陽性的患者，OncoVEXGM－CS的給藥首劑量均應定為106pfu·mL－1，然后再調整至108pfu·mL－1，以使患者能逐步適應。qPCR檢測結果顯示，所有患者中有12名患者的血細胞抗性和兩名患者的尿液抗性至少在一個時間點呈陽性。總體而言，在第二部分研究中，僅能在注射OncoVEXGM－CSF后8 h內檢測到病毒。

根據實體瘤療效評價標準(RECIST)，上述研究中有8名患者(27%)病情穩定，19名患者(63%)病情有所惡化，3名患者(10%)的病情不可評估。除了臨床觀察外，該研究亦從19名患者身上取腫瘤組織進行活檢，將腫瘤壞死視為產生免疫反應。組織病理學研究表明:13名患者(13/19，68%)的腫瘤活體組織產生部分或廣泛的組織壞死現象;另有一份腫瘤活體組織產生細胞凋亡反應。采用多克隆抗體進行的免疫組化實驗顯示，所有組織壞死區域均對HSV產生了顯色反應，而非組織壞死區域和非腫瘤組織僅對HSV產生了輕微的顯色反應。qPCR檢測發現，13個被檢樣品中有11個可測得GM－CSF表達的mRNA。總體來說，OncoVEXGM－CSF的給藥劑量與GM－CSF表達的mRNA水平呈正相關，給藥后的血清藥物水平亦與給藥劑量相關;HSV陰性患者的hGM－CSFmRNA水平高于HSV陽性患者。

基于上述Ⅰ期臨床研究中獲得的安全性、臨床和組織學結果，研究人員進行了一項有50名無法手術的黑色素瘤ⅢC和Ⅳ期患者參加的Ⅱ期開標記試驗以評價OncoVEXGM－CSF的療效。給藥方案為在15周內，于患者皮膚的一個或多個部位、皮下或黑色素瘤病灶注射8次，待觀察到明顯的生物活性指征(包括注射部位反應、非注射部位炎癥反應、病情穩定或有所好轉)，則繼續給藥(每2周注射1次)，但最多不超過24次。OncoVEXGM－CSF首次注射劑量為106pfu·mL－1，共4 mL，3周后，每2周在病灶處注射108pfu·mL－1，共注射24次，病情穩定或好轉的病人則繼續接受治療，即使病情惡化，在無其他合適的治療方案時，也可繼續注射OncoVEXGM－CSF至120天。74%的病人在入組前接受過非手術治療，13名病人呈血清陰性，但在第7周其血清反應均已轉變，血清狀態與給藥反應和副作用均無相關性;病人隨訪時間中位數為18個月(11～36個月)，給藥次數中位數為6次(平均值為9次)，其中有5名病人接受了全部24次給藥。結果顯示，20%的病人(n=10)在僅接受OncoVEXGM－CSF治療后即獲得完全應答，26%的病人(n=13)在注射OncoVEXGM－CSF的同時行外科手術后也獲得完全應答，所有病人1年期存活率為58%。85%的病人產生1～2級不良反應，包括一系列輕度病毒樣綜合征［發燒(52%)、寒顫(48%)、乏力(32%)、惡心(30%)、嘔吐(20%)和頭痛(20%)］;3級不良反應僅限于疼痛(n=6)、乏力且呼吸困難(n=4);3名病人產生了自身免疫反應(白癜風)。

基于已取得的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗結果，一項關鍵性Ⅲ期臨床研究獲FDA批準在360名ⅢB、ⅢC和Ⅳ期黑色素瘤患者中進行。該試驗將患者按2∶1的比例隨機分為OncoVEXGM－CSF組和GM－CSF(每日125μg·m－2，共14天，每4周為1個療程)組。該研究的主要目標是獲得具有統計學意義的持久(6個月以上)的應答率，治療方案與已結束的Ⅱ期臨床研究相同，只是給藥劑量調整為:腫瘤直徑低于0.5 cm時給藥0.1 mL;直徑介于0.5～1.5 cm時給藥0.5 mL;直徑為1.5～2.5 cm時給藥1.0 mL;直徑為2.5～5 cm時給藥2.0 mL;直徑達5 cm以上時給藥4.0 mL。疾病若惡化，則注射頻率可由每2周1次增至1周1次，至多4次。目前該研究已啟動，預計將提供更多的陽性數據。

R457.2;R979.1

(趙玉娜，邢愛敏編譯)