性激素類藥物經皮給藥制劑研究進展

張肖玲，張蜀*，林華慶，鄧紅

(1.廣東藥學院藥物研究所，廣東廣州 510006;2.廣東省藥物新劑型重點實驗室，廣東廣州 510006)

性激素類藥物經皮給藥制劑研究進展

張肖玲1，2，張蜀1，2*，林華慶1，2，鄧紅1，2

(1.廣東藥學院藥物研究所，廣東廣州 510006;2.廣東省藥物新劑型重點實驗室，廣東廣州 510006)

介紹了近年來國內外性激素類藥物經皮給藥制劑的研究進展，包括化學促滲技術以及新劑型技術在此方面的應用情況，旨在為性激素類藥物經皮給藥制劑的深度開發提供參考。經皮給藥制劑可避免肝臟首過效應，顯著延長藥物作用時間，為需長期用藥尤其是性激素類藥物的使用者提供了一個新的治療選擇。

性激素;經皮給藥制劑;化學促滲技術;新型載體

經皮給藥系統(transdermal drug delivery system，TDDS)是指可使藥物以一定速率通過皮膚，經毛細血管吸收進入體循環從而發揮藥效的一種新劑型。與其他給藥途徑相比，經皮給藥系統可避免肝臟首過效應，使某些半衰期較短的藥物治療效果顯著延長，并能在較長時間內維持恒定的釋藥速率。該劑型的出現和發展，為需長期用藥的患者提供了一個新的治療選擇，尤其是對于性激素類藥物，其經皮給藥制劑效果顯著、作用持續時間長，大大提高了用藥者的依從性，也克服了傳統制劑因易漏服而導致治療失敗的缺點，故而受到了研究人員的廣泛關注。目前，市售的性激素類經皮給藥制劑有雌二醇凝膠(商品名為EstroGel，2004年在美國獲準上市)、黃體酮和乙炔基雌二醇的復方貼劑(商品名為Combi－Patch，2002年在美國獲準上市)、雌二醇貼劑+炔諾酮片劑(商品名為Estrapak 50，1992年獲準上市)等，該類產品獲得了廣大醫師和患者的認可，并產生了巨大的經濟效益。

然而，并非所有藥物均適合開發為經皮給藥制劑，由于皮膚具有屏障作用，只有具備良好親水和親脂性質(油水分配系數≈1)、相對分子質量低(500以下)、熔點低(200℃以下)的藥物才能有效透過皮膚，滿足治療要求;此外，因經皮給藥制劑的給藥面積通常不大于60 cm2，大大限制了該劑型的載藥量，因此要求所載藥物在低劑量下即能產生顯著藥理活性。盡管性激素類藥物活性高、相對分子質量較小，將其制成經皮給藥制劑具有一定可行性，但在其開發過程中還需解決各種問題，包括需克服皮膚角質層對藥物傳輸的阻力，提高藥物的經皮滲透量，以達到最佳治療效果。經皮給藥制劑的開發與新型促滲方法的探索是密不可分的，常用促滲方法有物理法、化學法和藥劑學法，物理法系通過超聲、離子導入、電穿孔等物理手段促進藥物透過皮膚，吸收入血達到治療目的，然而，因該法成本較高，對其在性激素類藥物經皮給藥制劑中的研究報道并不多。本文主要從化學和藥劑學促滲法方面介紹和總結近年來性激素類藥物經皮給藥制劑的相關研究成果，旨在為該類產品的深度開發提供一定參考。

1 化學促滲方法

經皮給藥的特點是將藥物與皮膚表層直接接觸并穿過角質層，進入真皮與皮下脂肪以達到局部治療作用，或經毛細血管和淋巴管吸收進入體循環，產生全身治療作用，可避免肝臟首過效應與胃腸道酶類對藥物的降解，從而大幅度提高藥物的生物利用度、延長其作用時間，且毒副作用較小。能否使藥物透皮吸收，以及如何盡可能發揮藥物的最佳效果，是研究人員廣泛關注的問題，目前研究得較多的常用化學促滲手段包括在制劑中添加化學促滲劑，以及將藥物制成經皮滲透效果良好的前體藥物。

1.1 添加化學促滲劑

在經皮給藥制劑中添加化學促滲劑，是應用較為廣泛的一種促滲方法。近年來研究較多的促滲劑有月桂氮?酮、酯類和脂肪酸等。杜洪光等［1］通過離體豚鼠皮膚考察了油酸、月桂氮?酮和肉豆蔻酸異丙酯(IPM)這3種促滲劑對左炔諾孕酮(levonorgestrel，LNG)的30%乙醇過飽和水溶液劑經皮滲透性能的影響，發現三者均可通過改變皮膚類脂雙分子層排列，促進類脂流動來提高藥物在皮膚角質層的擴散系數，油酸、月桂氮?酮和IPM對LNG的增滲比分別為3.66、3.00和2.77;隨后，該課題組選擇了增滲比最高的油酸，制備了油酸質量分數分別為1%、3%、5%、7%和9%的LNG制劑，并對其透皮作用進行了研究，發現油酸質量分數為7%時對LNG的促滲效果最佳。

我國學者在對中藥進行大量研究的過程中，發現某些藥材中的萜烯類(如薄荷醇、冰片、香芹酚、沉香醇、桉葉油、當歸揮發油和小豆蔻丙酮提取物等)、生物堿類及內酯類等成分，也具有與上述化學合成的促滲劑類似的促滲作用，可改變角質層細胞類脂雙分子層結構，且毒副作用較小。該類物質用作促滲劑時既可單獨使用，也可與其他化學促滲劑聯合使用。楊琳等［2］將薄荷素油、月桂氮?酮、二甲亞砜、甘油、N－甲基吡咯烷酮和1，2－丙二醇按各自常用的高、中、低濃度分別配制成促滲液并制備相應的甲睪酮無水乙醇溶液噴霧劑，以不含促滲劑的甲睪酮無水乙醇溶液為對照，采用剝離的小鼠皮膚考察了上述促滲劑對噴霧劑中甲睪酮的促滲作用，結果發現，上述促滲劑中，以薄荷素油和月桂氮?酮的促滲效果最為顯著，且其促滲效率均隨濃度增大而升高。高濃度(質量分數均為10%)組12小時時的甲睪酮累積滲透量分別為(15.0± 0.03)和(14.3±1.5)mg;高濃度薄荷素油組甲睪酮累積滲透量約為對照組、月桂氮?酮組、甘油組、1，2－丙二醇組、二甲亞砜組和吡咯烷酮組的1.5、1.1、2.0、2.1、1.7和3.4倍。胡晉紅等［3］發現，將水溶性促滲劑與油溶性促滲劑聯合使用時能獲得較好的促滲效果，使藥物易于通過角質層進入皮膚。楊琳等［2］還用剝離的小鼠皮膚考察了薄荷素油和月桂氮?酮聯合使用時對甲睪酮透皮效果的影響，結果，當薄荷素油和月桂氮?酮體積比為8∶2和6∶4 (促滲劑總體積為制劑體積的10%)時，甲睪酮乙醇溶液12小時時的藥物累積滲透量分別為(15.9± 4.3)和(18.3±1.1)mg，而僅含薄荷素油或月桂氮?酮(體積分數均為10%)的甲睪酮乙醇溶液分別為(15.0±0.03)和(14.3±1.5)mg，不含任何促滲劑的甲睪酮乙醇溶液僅為(10.2±2.6)mg，可見聯合使用促滲劑可獲得較高的藥物累積滲透量，顯著增強其透皮吸收。國外研究人員也發現某些天然產物具有促滲作用，如El Maghraby等［4］發現，將檸檬烯作為促滲劑時，對雌二醇脂質體中的藥物有明顯的促滲透作用，其機制為:檸檬烯分子可深入到脂質體磷脂酰基中間，使脂質體流動性、變形性和柔韌性增大，從而有利于藥物的經皮滲透;然而，值得注意的是，檸檬烯用量過大時會不可逆地破壞脂質層結構，從而影響藥物透過皮膚的能力。

此外，一些新型化學促滲劑相繼被報道，如雙親型促滲劑噻酮對親水和疏水性藥物均有顯著促滲作用，可與藥物配制成溶液劑、乳劑、霜劑、栓劑、膜劑、軟膏劑和貼膏劑等各種劑型，且安全性較高。研究顯示該化合物可使小檗堿(溶于75%乙醇溶液，單次涂布于小鼠背部皮膚上)在小鼠中的生物利用度提高至11.56倍;而用氮酮作為促滲劑時，小檗堿的生物利用度僅提高3.86倍［5］。近幾年研發的新型促滲劑還有低烴取代四甲基二硅氧烷葡萄糖苷、壬代環戊雙醚和N，N－二甲基氨基乙酸酯等。目前尚無將上述化學促滲劑用于性激素類藥物透皮吸收制劑的相關報道，但該類促滲劑的出現為性激素藥物經皮給藥制劑低劑量、高效和緩釋給藥的實現提供了一定選擇。

1.2 合成透皮效果良好的前體藥物

通過結構修飾將性激素類藥物改造為合適的前體藥物，是提高藥物透皮效果的另一途徑，主要評價指標為藥物的溶解性能與經皮滲透量。對于一些高極性和低脂溶性的藥物，可通過酯化反應提高其脂溶性;此外，皮膚角質層為脂質蛋白雙分子層結構，對藥物水溶性也有特殊的要求，一般認為油水分配系數對數值接近1的藥物具有良好的透皮效果。性激素類化合物大多脂溶性較高而水溶性較低，其經皮給藥的主要限速步驟可能為藥物由角質層向真皮層轉運的過程，故而在設計合成此類藥物的前體藥物時，提高水溶性是首要問題。Friend等［6］設計并制備了LNG的親水性前體藥物——LNG－縮水甘油和LNG－己二醇，以及親脂性有機酸鹽——LNG己酸鹽和LNG戊酸鹽，并通過離體大鼠皮膚考察了這幾種藥物的滲透性，結果顯示，上述4種藥物的滲透能力均比LNG強，其中以親水性前體藥物的增滲能力最為明顯，LNG－縮水甘油和LNG－己二醇的穩態透皮速率分別為1.95和0.95μg·cm－2·h－1，而不經修飾的LNG僅為0.05μg·cm－2·h－1。

從目前的研究來看，性激素類前體藥物的透皮給藥制劑還處于初步探索階段，已報道的一些研究結果往往不盡如人意，如Laneri等［7］制備了脫氫表雄甾酮(DHEA)的伯胺衍生物和季胺衍生物，雖然這2種前藥的水溶性均有很大提高，但油水分配系數依然較低，且易發生水解。此外，目前大多數研究還局限于體外透皮試驗等前期工作，對于前體藥物在透皮過程中的代謝特點及相關機制的研究還不夠深入。因此，前體藥物透皮給藥制劑的研究和探索還有很長的路要走。

2 性激素類藥物經皮給藥制劑

為了提高性激素類藥物的穿透性及穩定性，國內外藥劑學研究者開發了相關藥物載體，包括脂質體、微乳和固體脂質納米粒，并進行了一系列改進，現作如下介紹。

2.1 脂質體

2.1.1 普通脂質體自1980年首次被報道可用作經皮給藥制劑載體以來，脂質體因其組織親和性、可體內降解、無毒、無免疫原性、緩釋特性等特點，逐步引起了人們的重視。與此同時，研究人員在脂質體技術基礎上開發了前體脂質體:起初是先將構成脂質體的膜材、所載藥物及支撐劑用適當方法制成顆粒狀或凍干粉等干燥形式，在使用前再將其與水進行水合，即可分散或溶解成脂質體，如此便可成功解決脂質體以混懸液形式貯存時性質不穩定(如聚集、沉降、融合和滲漏)的問題，但此方法制備工藝復雜，成本較高;此后，研究人員通過不斷嘗試，研發了液態脂質體前體，試驗結果表明其穩定性較好，且工藝簡易可行。如王梅［8］將黃體酮和大豆磷脂(質量比為1∶20)按質量體積比1∶1溶于1，2－丙二醇－PEG400混合溶劑(體積比為3∶1)中制得一種新型前體脂質體，該前體脂質體在貯存條件下為一無水狀態的透明液體且屬于動力學穩定體系，加水水合即可形成脂質體，且在放置過程中因處于無水狀態，故不存在一般脂質體混懸液物理及化學穩定性較差的問題。此外，該法工藝簡單，有利于脂質體制劑的工業化生產和商品化，具有較高的應用價值。

然而，目前普遍認為普通脂質體不易穿透表皮的顆粒層，只能增加藥物在皮膚中的滯留量，很少或幾乎不能促進藥物的經皮滲透［9－10］，故而僅可產生局部作用，主要用作皮膚病治療藥物的載體。

2.1.2 柔性脂質體柔性脂質體，也稱傳遞體或變形脂質體，系將表面活性劑加入到制備脂質體的類脂材料中所制成的一種自聚集泡囊，具有高效滲透性、高度柔韌性、親水性和整體透皮性等特點。常用表面活性劑有膽酸鈉、去氧膽酸鈉、吐溫－20、吐溫－60、吐溫－80、司盤－60、司盤－65、司盤－80以及甘草酸二鉀等。由于柔性脂質體主要由磷脂和曲率半徑較大的單鏈表面活性劑組成，其粒徑比普通脂質體小，且加入的表面活性劑能增強柔性脂質體脂質雙分子層的流動性。當柔性脂質體在受到足夠大的應力時，其自身因具有柔韌性而發生較大程度的形變，因此能在不改變皮膚角質層結構和性質的前提下順利進入比自身孔徑小得多的皮膚微孔，從而使藥物被吸收。El Maghraby等［11］分別以磷脂酰膽堿(PC，Ⅰ)、PC－膽酸鈉(Ⅱ，質量比86∶14)、PC－司盤－80(Ⅲ，質量比86.7∶13.3)和PC－油酸(Ⅳ，質量比84∶16)配制了質量體積分數均為5%的柔性脂質體混懸液，并制備了載有雌二醇(質量體積濃度為1 g·L－1)的4種脂質體混懸液;同時還制備了分別含有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ，且其含量與上述4種脂質體混懸液相同的飽和雌二醇溶液(溶媒為質量分數90%的丙二醇水溶液)，并對所有體系中的雌二醇經皮滲透率進行了比較。結果顯示，4種柔性脂質體中雌二醇在人腹部皮膚中的滲透率分別比飽和雌二醇水溶液增加了8.6、17、17和13倍;4種分別含有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ成分的雌二醇飽和溶液中的雌二醇滲透率分別比僅含雌二醇的飽和溶液(溶媒亦為質量分數90%的丙二醇水溶液)增加了2.9、4.0、4.7和6.9倍。結果表明:在磷脂中加入合適的表面活性劑后，體系中藥物的經皮滲透率有所提高，尤其是在形成柔性脂質體后，這種變化程度更加顯著。為了證明表面活性劑對柔性脂質體的粒徑和形變能力的影響，El Maghraby等［12］對脂質體組成成分進行了考察，結果表明:小單室脂質體(SULV)組成成分變化對粒徑無顯著影響，而多室脂質體(LMLV)組成成分變化對粒徑有顯著影響——用作脂質體載體的膽固醇比例升高則粒徑相應增大，表面活性劑比例升高則可使粒徑減小。Cevc等［13］對普通脂質體和柔性脂質體一定壓力條件下通過孔徑小于各自直徑數倍的高分子膜的行為進行了觀察，并用動態光散射儀測定了普通脂質體和柔性脂質體在透膜前后的粒徑，結果發現，柔性脂質體在透膜前后只有形狀發生微小和短暫的改變，而多數普通脂質體在通過膜孔時發生破裂。

柔性脂質體與普通脂質體相比最大的優勢是所載藥物的經皮滲透量更高，在透皮給藥系統中有著廣泛的開發前景。El Maghraby等［14］以大豆卵磷脂為脂質，分別以膽酸鈉、司盤－80和吐溫－80為表面活性劑，按質量比86∶14、86.7∶13.3和84.5∶15.5制備了3種載有雌二醇的柔性脂質體，并選用女性遺體捐贈者的腹部皮膚對上述3種柔性脂質體、載有雌二醇的普通脂質體(由大豆卵磷脂或二棕櫚酰磷脂膽堿+膽固醇制備)和雌二醇水溶液的體外滲透特性進行了比較，結果顯示，上述柔性脂質體和普通脂質體均可提高雌二醇的經皮滲透效果，與雌二醇水溶液相比，柔性脂質體可使最大滲透速率提高14～17倍，而普通脂質體則提高8.2～9.8倍。此外，柔性脂質體還具有良好的緩釋作用和穩定性，Jain等［15］用大豆卵磷脂、膽固醇、膽酸鈉(或脫氧膽酸鈉)及乙醇制備了LNG柔性脂質體凝膠，并對其進行了體外和體內評價研究，體外研究結果顯示: LNG柔性脂質體在SD大鼠皮膚中的透皮速率為(15.82±0.37)μg·cm－2·h－1，約為LNG水溶液的500倍;在SD大鼠中進行的體內試驗結果顯示:將LNG柔性脂質體凝膠(含LNG 500μg)單次涂抹于大鼠背部皮膚4小時后，LNG血藥峰濃度為(0.139± 0.05)mg·L－1，是含有相同藥量的溶液凝膠劑的8倍，并可維持48小時。該課題組制得的LNG柔性脂質體凝膠劑性質穩定，室溫下貯藏2個月后，制劑中LNG含量及其他特征參數均未發生變化。

2.1.3 醇質體醇質體系由磷脂、乙醇和水制成的脂質囊泡，是針對普通脂質體所載藥物難以到達皮膚深層部位的缺點加以改進而開發出來的一種新型脂質體，其制備工藝簡單，包封率較高。曾有文獻報道，磷脂在高濃度乙醇中能形成脂質囊泡。醇質體的特殊之處在于，乙醇本身作為促滲劑可改變皮膚角質層脂質分子的緊密排列，增強脂質流動性;另一方面，高濃度乙醇可增強含醇脂質體膜的柔韌性和流動性，使脂質體在傳遞過程中發生變形，增強其滲透能力，因此，此類脂質體更易將藥物輸送至皮膚深層，以及透過皮膚進入血液循環［16］。醇質體中乙醇質量分數通常達20%～45%。

研究人員已成功將醇質體用作多種藥物，包括性激素類藥物的經皮給藥制劑載體。如Touitou等［16］制備了載有睪酮的醇質體，并將其分散于乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯(PVP/VA)共聚物中制成睪酮載藥量為0.25 mg·cm－2的醇質體貼片，并命名為Testosome。隨后，該課題組選用兔耳部內側皮膚，以磷酸鹽緩沖液(pH 7.2)為接受介質，對Testosome和美國Alza公司開發的膜控型睪酮貼片Testoderm?(睪酮載藥量亦為0.25 mg·cm－2)的體外滲透行為進行了比較，將貼片貼于兔耳皮膚24小時后，分別測定Franze擴散池中睪酮的累積藥量和滯留藥量，結果發現醇質體貼片Testosome在接受介質中的累積藥量為Testoderm?的30倍，在兔耳皮膚中的滯留藥量約為Testoderm?的7倍。為進一步驗證醇質體貼片的優越性，該課題組又通過體內實驗對Testosome和Testoderm?進行了比較。實驗分為2個階段:第1階段為單次給藥，將兩種貼片分別貼于兔耳內側皮膚24小時;第2階段為多次給藥，給藥部位與第1階段相同，每日給藥1次，連續5天。兩階段均在各自設定的時間點測定血藥濃度，同時測定貼片的殘余藥量。結果顯示，單次給予Testosome與Testoderm?時，兩者的血藥濃度和貼片殘余藥量無顯著差異;多次給藥時，Testosome的血藥濃度－時間曲線下面積(AUC)和最大血藥濃度(Cmax)分別為Testoderm?的3倍和2倍。劉曉昱等［17］將炔雌醇和大豆磷脂溶于乙醇后，一邊加入蒸餾水一邊攪拌，制備了載有炔雌醇的醇質體，進而用卡波姆制備成醇質體凝膠，并采用男性遺體捐贈者的腹部皮膚對炔雌醇醇質體凝膠、水溶液劑、30%乙醇溶液劑以及普通凝膠制劑中炔雌醇的體外累積滲透量、穩態透皮速率以及皮膚中的藥物滯留量進行了測定，結果發現24小時時，炔雌醇醇質體凝膠中的炔雌醇經皮滲透速率為(3.59±0.46)μg·cm－2·h－1，而水溶液劑、乙醇溶液劑和普通凝膠制劑則分別為(0.36±0.13)、(2.12±0.07)和(2.47±0.42) μg·cm－2·h－1;醇質體凝膠組皮膚中的炔雌醇滯留量為(13.32±4.14)μg·cm－2，也明顯高于各對照組，分別為水溶液劑、乙醇溶液劑和普通凝膠制劑的5.77、1.63和3.22倍。

與普通脂質體相比，醇質體能顯著提高藥物經皮滲透速率及皮膚滯留量，更有利于藥物通過皮膚，由毛細血管吸收進入體循環。饒躍峰等［18］以人皮膚為體外經皮滲透研究模型，分別對其所在課題組制備的前列腺增生治療藥非那甾胺醇質體與脂質體的經皮釋藥效果進行了比較，結果顯示，非那甾胺醇質體的經皮滲透速率為1.34μg·cm－2·h－1，是脂質體的3.2倍;24小時時醇質體在皮膚表皮層中的滯留量與脂質體相差不大，分別為(6.1±0.4)和(6.9±2.0)μg·cm－2，但在真皮層中，醇質體的藥物滯留量是脂質體的6.5倍，表明醇質體輸送藥物進入真皮的能力遠大于脂質體。此外，醇質體還具有制備簡單、包封率高、載藥量高、穩定性好、毒性小及長效性等普通脂質體無法比擬的優勢，故而用作經皮給藥制劑的載體其應用前景更好。

2.2 微乳

微乳是由油相、水相、乳化劑和助乳化劑按適當比例，在一定條件下自發形成的一種納米乳，粒徑范圍為10～100 nm，具有熱力學穩定、外觀透明、黏度低等特點。與普通乳劑不同，微乳體系中的助乳化劑降低了乳化劑膜的界面張力，使界面膜具有柔性和流動性，利于藥物的穿透和擴散，進而增加藥物傳輸至角質層的藥量。此外，微乳中的組分如乳化劑、助乳化劑和油相可能會通過擾亂皮膚角質層脂質的排列使藥物的經皮擴散能力增強;水相組分能增強皮膚的水合作用，從而提高藥物經皮滲透速率和經皮滲透量，以維持恒定的有效血藥濃度。綜上所述，微乳適合用作經皮給藥制劑的藥物載體。

Lee等［19］分別以水和IPM為水相和油相，吐溫－80為乳化劑，乙醇為助乳化劑，N－甲基吡咯烷酮和油醇(oleyl alcohol)組成的混合物為經皮吸收促進劑，研制了一種能同時增加親水性藥物和疏水性藥物經皮吸收作用的O/W型微乳(水、乙醇、IPM和吐溫－80質量比為27∶18∶16∶39)，并通過經皮轉運實驗對載有疏水性藥物雌二醇的該種微乳和雌二醇水溶液在人皮膚中的經皮滲透量進行了比較，結果顯示，21小時時，雌二醇微乳中雌二醇經皮滲透量為雌二醇水溶液的58倍。Peltola等［20］曾以大豆卵磷脂、油酸和IPM為油相，以含有表面活性劑吐溫(或司盤)的水溶液為水相，以乙醇(或異丙醇)為助表面活性劑，制備了載有雌二醇的O/W型微乳凝膠，并對其進行了體外透皮轉運試驗，結果顯示，雌二醇微乳凝膠的雌二醇在人腹部皮膚中的穩態經皮滲透量為飽和雌二醇水溶液的200～700倍;雌二醇水溶液滲透時滯為10～20小時，而微乳凝膠僅為1小時，大大縮短了藥物起效時間。此外，研究人員發現，增加微乳中藥物負荷量可有效改善藥物滲透速率［21］。Hathout等［22］分別以油酸和水為油相和水相，吐溫－20為乳化劑，2－(2－乙氧基乙氧基)乙醇為助乳化劑［油酸、水、吐溫－20和2－(2－乙氧基乙氧基)乙醇的質量比為16∶20∶32∶32］制備了載有睪酮(質量體積分數為1%～3%)的微乳，并對其在豬背部皮膚中的透皮釋藥性能進行了考察。結果發現，隨著微乳中睪酮質量體積分數的逐漸增加(1%～3%)，睪酮穩態滲透速率由(1.40±0.44) μg·cm－2·h－1升高至(4.6±0.6)μg·cm－2·h－1。也有研究人員發現可通過改變微乳組成進而改善其性質，如Biruss等［23］曾報道在載有孕酮的O/W型微乳中加入二氧化硅和高分子乳化劑可增加載藥體系化學穩定性并提高孕酮的經皮滲透量。

盡管微乳具有諸多優點，但因其組成成分中含大量表面活性劑，故而對皮膚刺激性較大，這是迄今為止尚無微乳透皮制劑上市的主要原因;此外，黏性低也在一定程度上限制了微乳的應用。

2.3 固體脂質納米粒

固體脂質納米粒(solid lipid nanoparticle，SLN)為20世紀90年代初發展起來的一種毫微粒類藥物載體，是以天然或合成的固態類脂，如硬脂酸、卵磷脂和三酰甘油等為載體將藥物包裹于類脂核中制成粒徑范圍為50～1000 nm的固態膠粒。SLN中非離子型表面活性劑的促滲作用及其對皮膚的黏附作用，可促進藥物與角質層充分接觸，由此產生的“覆蓋效應”有利于藥物的經皮滲透作用［24］;此外，SLN還具備一般聚合物納米粒物理穩定性高和藥物泄漏慢，以及脂質體和乳劑的低毒性、透皮能力強和可大規模生產等優點，故而其具有作為性激素類藥物的經皮給藥載體的實用價值。

目前，SLN普遍存在的一個缺點是對藥物包封率較低，基于此問題，研究人員稍作改進，將藥物制成環糊精包合物后再載入SLN或以納米結構脂質(nanostructured lipid carriers，NLC)為載體，便可大大提高藥物的包封率和載藥量，并能顯著延長藥物在體內的釋放時間。Cavalli等［25］以硬脂酸為油相，或以單硬脂酸甘油酯－硬脂酸(質量比為20∶80)為油相，以大豆卵磷脂為表面活性劑，牛磺膽酸鈉和丁醇為助表面活性劑，制備了2種不同的O/W型微乳，然后用β－環糊精(或2－羥丙基β－環糊精)將黃體酮制成包合物后分別加入上述2種微乳中制得粒徑小于100 nm的2種SLN，分別命名為SLN－A和SLN－M。以黃體酮直接加入微乳中所制得的普通SLN(分別命名為SLN－A'和SLN－M')為對照，比較不同SLN在pH 7.4的磷酸鹽緩沖液中的體外釋藥行為和載藥能力，結果發現2小時后SLN－A'中黃體酮釋放率為10%，是SLN－A的3倍;SLN－M'中黃體酮釋放率為11.5%，是SLN－M的4倍，表明藥物以環糊精包合后制備的SLN具有明顯的緩釋特性;不過該課題組制備的環糊精包合物SLN的載藥量與普通SLN相近，工藝尚有待改進。王憲英等［26］采用共沉淀法制備了黃體酮β－環糊精包合物，并采用轉籃法對黃體酮片和黃體酮β－環糊精包合物在純水中的溶出速率進行了測定，結果顯示，2小時時，黃體酮片中的黃體酮累積釋放百分率為(16.1±2.0)%，而環糊精包合物為(81.7±2.5)%，兩者具有顯著性差異，表明環糊精包合可明顯提高黃體酮的溶出度速率。該研究結果為其進一步開發為合適的經皮給藥制劑提供了依據。

NLC是在SLN基礎上發展起來的一種藥物載體，與SLN不同，NLC系以一定比例的液態油或混合脂質代替SLN中的部分固體脂質而制成。其特點是，液態脂質對藥物具有較強溶解能力，并能破壞固體脂質的晶格排列，降低其結晶度特性，從而提高載體的載藥量并減少藥物滲漏。陳建等［27］以硬脂酸、油酸和膽酸鈉為材料，采用溶劑擴散法在溫度為0℃的條件下制備了載有睪酮的NLC，其粒徑為(389.1±113.6)nm，表面電位為(－29.8±3.2) mV，體系穩定性好，且因處方中添加了適量油酸，納米粒中無定形不規則結構的比例提高，使其有更多空間容納藥物，載藥能力提高。該NLC的載藥量和包封率分別為(5.64±0.85)%和(42.3±6.4)%。體外釋藥研究結果顯示，該納米粒在釋放初期的突釋量較小，60小時時的睪酮累積釋放率為55%。其具有緩釋作用的原因是，由于是在低溫條件下制備，固體脂質和液體脂質可在分散介質中同時析出，形成納米粒，液體脂質油酸可較為均勻地分布于納米粒骨架中，這種分布形式可使整個納米粒骨架結構不規則，有利于藥物的均勻分散，并以擴散或溶蝕的方式緩慢釋放。Yuan等［28］也曾報道，以單硬脂酸甘油酯和硬脂酸為固體脂質，以油酸為液體脂質，采用熔融乳化法制得的載有黃體酮的NLC具有較高的藥物包封率，最高可達77.48%，且有效避免了藥物突釋，具有明顯的藥物緩控釋性能;而僅以單硬脂酸甘油酯和硬脂酸制得的SLN對黃體酮包封率為55.35%。

SLN與NLC主要是針對普通脂質體包封率低、穩定性差以及易泄漏等缺點研制的新型載體，雖用作性激素類藥物經皮給藥制劑的載體具有一定優勢，但其透皮性能與普通脂質體相仿，比醇質體和柔性脂質體差，且包括安全性在內的體內研究也較少，因此仍有待改善。

3 結語

性激素類藥物經皮給藥制劑因毒副作用低，依從性較好，在臨床上的應用呈明顯增加趨勢，如雌酮和睪丸激素的經皮給藥制劑，且目前還有多個藥物的經皮給藥制劑正處于研發階段，如用于防治骨質疏松癥的雌二醇經皮制劑、用于激素替代治療的雌二醇和孕酮聯用經皮制劑，以及避孕藥經皮制劑等。但由于皮膚的屏障性質以及當前技術水平的限制，多數藥物可能暫時不能制成經皮給藥制劑，因此今后在此方面的研究方向是進一步深入研究藥物的透皮機制，同時探索和開發新型促滲劑，以及能夠促進藥物經皮吸收的輔助手段如微針技術、離子導入技術等［29］。筆者所在課題組曾采用乳化－溶劑揮發法成功制備了醋酸烯諾孕酮微球，初步研究結果顯示該微球的載藥性能良好，在pH 7.4的磷酸鹽緩沖液中釋藥時間長達3個月。此外，本課題組還對其他藥物的經皮給藥制劑，如載有氫溴酸高烏甲素的SLN進行了研制，初步研究顯示該SLN的體外藥物釋放特征符合Higuchi動力學方程，且透皮性能良好。目前，對上述2種經皮制劑的深度研究仍在進行中。

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Recent Developments in Research on Transdermal Drug Delivery System s of Sexual Hormones

ZHANG Xiao－ling1，2，ZHANG Shu1，2，LIN Hua－qing1，2，DENG Hong1，2

(1.InstituteofMateriaMedica，GuangdongPharmaceuticalUniversity，Guangzhou510006，China; 2.GuangdongProvincialKeyLaboratoryofAdvancedDrugDelivery，Guangzhou510006，China)

The recent developments in research on transdermal drug delivery systems(TDDSs)of sexual hormones were introduced，including the applications of chemical enhancing permeation techniques and new drug formulation techniques，so as to provide a reference for the further developmentof TDDSs of sexual hormones.TDDSs can avoid the liver first－pass effect of the drug and significantly prolong the time of the drug action.These new formulations provide a new option for the patients，who need to receive chronic therapeutics，especially sexual hormones.

sexual hormone;transdermal drug delivery system;chemical enhancing permeation technique;new carrier

R 977.1;R 944

A

1001－5094(2011)05－0212－08

10.3969/j.issn.1001－5094.2011.05.003

［接受日期］2010－12－26

［項目資助］廣州市科技計劃項目(No.2008A1－E41014)

*通訊作者:張蜀，副教授;

研究方向:藥物新劑型;

Tel:020－39352507;E-mail:linzhangshu@tom.com

(責任編輯:楊臻崢)

實驗與應用