吡格列酮對2型糖尿病患者心血管系統(tǒng)的影響

董 璇(綜述)，郝亞榮(審校)

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院老年病科，武漢430060)

近年來，2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)患病率在全球急劇上升，成為許多國家的常見多發(fā)病。隨著T2DM病程的進(jìn)展，胰島β細(xì)胞功能逐漸衰竭，血糖逐漸升高，大血管、微血管并發(fā)癥隨之發(fā)生。心血管疾病已成為糖尿病患者的首要死因［1］。T2DM大血管并發(fā)癥患病率是非糖尿病人群的3～6倍，患者發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，和普通人群相比，發(fā)生心肌梗死的預(yù)后更差［2］。因而，防治心血管疾病成為糖尿病治療的主要靶標(biāo)。吡格列酮是一種噻唑烷二酮類藥物，能夠與過氧化物酶體增殖物激活受體結(jié)合提高胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗，臨床上廣泛用于T2DM治療。

1 降壓作用

糖尿病患者高血壓的患病率是非糖尿病患者的1.5～2.0倍，約71%的T2DM患者伴有高血壓，合并高血壓的糖尿病患者臨床預(yù)后明顯惡化，其糖尿病性腎病和糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率明顯增加，心血管事件發(fā)生率可增加 10～20 倍［3］。王汝哲等［4］觀察發(fā)現(xiàn)吡格列酮能顯著降低T2DM患者的收縮壓和舒張壓，其作用機(jī)制是:①減輕胰島素抵抗;②改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、保持舒血管與縮血管因子平衡、降低血管張力;③抑制血管平滑肌細(xì)胞周期G0/G1的進(jìn)展，抑制其增殖;④抑制內(nèi)皮素21的分泌，減弱內(nèi)皮素21對血管的收縮作用。

2 調(diào)脂作用

胰島素抵抗貫穿于T2DM的整個發(fā)病過程中，因?yàn)橐葝u素抵抗可以減少骨骼肌和脂肪組織對葡萄糖的攝取，增加游離脂肪酸釋放，導(dǎo)致脂代謝紊亂。糖尿病患者往往伴有血脂異常，主要表現(xiàn)為總膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇水平升高，而高密度脂蛋白膽固醇水平下降。鐘倩等［5］研究發(fā)現(xiàn)，對T2DM伴高血脂患者給予吡格列酮20周(15 mg/d)治療后總膽固醇、三酰甘油及低密度脂蛋白膽固醇較治療前明顯下降，高密度脂蛋白膽固醇較治療前明顯升高。另有報(bào)道提出，吡格列酮較羅格列酮更能顯著地改善三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇顆粒濃度和體積，這種差異可能與吡格列酮治療使小而密的低密度脂蛋白膽固醇顆粒轉(zhuǎn)變?yōu)榇蠖璧牡兔芏戎鞍啄懝檀碱w粒有關(guān)［6］。

3 對血清脂聯(lián)素的作用

脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種重要的脂肪因子，是脂肪組織特異性糖蛋白，也是一種胰島素增敏性激素。目前研究認(rèn)為其與胰島素抵抗的程度、高胰島素血癥和肥胖密切相關(guān)［7］。Dibello等［8］發(fā)現(xiàn)薩摩亞島居民中T2DM成人患者血清脂聯(lián)素水平明顯降低。Bostrom等［9］研究發(fā)現(xiàn)非洲裔美國糖尿病患者脂聯(lián)素基因內(nèi)含子上單核苷酸多態(tài)性與T2DM有關(guān)。楊楊等［10］研究表明，T2DM組患者血清脂聯(lián)素水平低于非糖尿病組，經(jīng)吡格列酮治療8周后T2DM患者血糖和空腹胰島素水平顯著降低，血清脂聯(lián)素水平顯著增高，胰島素抵抗顯著降低。推測T2DM患者可能由于脂肪組織利用胰島素障礙導(dǎo)致脂聯(lián)素分泌減少，吡格列酮能長期控制血糖，可通過增加患者血清脂聯(lián)素水平和胰島素的敏感性等完成。吡格列酮對于脂聯(lián)素的直接作用在于可能促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化和小細(xì)胞的數(shù)量增加，促進(jìn)脂聯(lián)素轉(zhuǎn)錄。

4 對動脈粥樣硬化的作用

動脈粥樣硬化是T2DM大血管病變的病理基礎(chǔ)，最早期特征是血管內(nèi)膜中層厚度增厚，頸動脈內(nèi)膜中層厚度變化可反映全身大動脈情況，是早期反映全身動脈硬化的一個窗口。脈搏波傳導(dǎo)速度(pulse wave velocity，PWV)是指脈搏波在動脈管壁上的傳播速度，是評估動脈血管功能變化簡捷、有效、經(jīng)濟(jì)的無創(chuàng)性指標(biāo)。韋汐等［11］研究發(fā)現(xiàn)吡格列酮治療6個月可明顯降低T2DM患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度，并研究了吡格列酮對T2DM患者PWV和頸動脈內(nèi)膜中層厚度這兩個指標(biāo)間相關(guān)性的作用，發(fā)現(xiàn)臂踝PWV可反映內(nèi)膜中層厚度的變化，通過對吡格列酮治療組和對照組患者的臂踝PWV進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)在頸動脈內(nèi)膜中層厚度低的治療組患者檢測的臂踝PWV相對較慢，對照組患者的臂踝PWV明顯快于治療組，繼續(xù)給予吡格列酮治療6個月后，治療組臂踝PWV仍呈現(xiàn)降低趨勢，對照組則無明顯變化。吡格列酮在有效降低頸動脈內(nèi)膜中層厚度的同時能減慢臂踝PWV，提示其可作為糖尿病大血管并發(fā)癥防治的基礎(chǔ)一線措施。

糖尿病動脈粥樣硬化病變主要累及全身大中動脈，下肢也為動脈硬化的好發(fā)部位。任忠法等［12］研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者經(jīng)吡格列酮治療后股動脈內(nèi)膜中層厚度變化不明顯，而對照組增加幅度比較明顯，說明吡格列酮有穩(wěn)定股動脈內(nèi)膜中層厚度和斑塊的作用。該研究還顯示，T2DM患者動脈粥樣硬化指標(biāo)基質(zhì)金屬蛋白酶9和氧化低密度脂蛋白水平與血糖水平有關(guān)，血糖水平較高時基質(zhì)金屬蛋白酶9和氧化低密度脂蛋白水平增強(qiáng);用吡格列酮治療組患者基質(zhì)金屬蛋白酶9和氧化低密度脂蛋白與對照組相比下降明顯，表明吡格列酮可以降低T2DM患者血中基質(zhì)金屬蛋白酶9和氧化低密度脂蛋白水平。在動脈粥樣硬化斑塊處可見基質(zhì)金屬蛋白酶9的濃度和活性明顯增加，其機(jī)制為:①通過降解血管壁細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致血管壁平滑肌細(xì)胞突破周圍組織屏障及膠原從中膜向內(nèi)膜遷移并增殖，引起單核細(xì)胞入侵，加速氧化低密度脂蛋白滲透形成動脈粥樣硬化斑塊。②破壞動脈粥樣硬化斑塊表面的纖維帽，使其易于破裂，形成血管內(nèi)血栓或閉塞［13］。

5 抗炎、抗氧化作用

近年研究認(rèn)為，T2DM是一種慢性低度炎癥，C反應(yīng)蛋白是人體急性時相反應(yīng)最主要、最敏感的標(biāo)志物之一，在機(jī)體對白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素1和腫瘤壞死因子α發(fā)生反應(yīng)后由肝臟生成，所反映的是各種疾病導(dǎo)致組織損傷、感染、炎癥時體內(nèi)炎性反應(yīng)的程度［14］。汪濤等［15］觀察吡格列酮對合并糖尿病的冠心病患者體內(nèi)C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6水平的影響，結(jié)果提示吡格列酮治療組患者血清C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α水平較常規(guī)治療組明顯下降。朱曉榮［16］研究也顯示，T2DM患者經(jīng)吡格列酮治療12周后其血清C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α含量均呈明顯下降趨勢，并與血糖及胰島素敏感性的改善呈一致變化，提示經(jīng)吡格列酮治療后其體內(nèi)的炎性反應(yīng)可能有所緩解。

氧化應(yīng)激增強(qiáng)可通過損傷胰島β細(xì)胞和降低外周組織對胰島素的敏感性導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。目前臨床研究較多的是抗氧化劑維生素E、維生素C等隨機(jī)對照的大樣本試驗(yàn)，但得到的結(jié)果不盡人意。此類藥物抗氧化治療失敗的原因可能是由于其僅局限性清除已形成的過氧化產(chǎn)物，是一種血管氧化劑應(yīng)激的癥狀學(xué)治療而非病因?qū)W治療。糖尿病抗氧化治療應(yīng)從病因?qū)W入手。超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶等低分子物質(zhì)被證明是持續(xù)清除氧化因子的有利物質(zhì)。殷松樓等［17］研究顯示，T2DM患者經(jīng)吡格列酮治療3個月，血清丙二醛水平顯著下降，抗氧化因子超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶活性顯著升高，表明吡格列酮可糾正T2DM患者的氧化和抗氧化失衡，而且對氧化應(yīng)激的影響不依賴于降糖作用。

6 對血管內(nèi)皮功能的作用

血管內(nèi)皮功能異常在糖尿病血管病變發(fā)生中發(fā)揮了重要作用，甚至早在糖尿病前期就已經(jīng)存在內(nèi)皮功能紊亂，而胰島素抵抗加重了這一病理過程［18］。內(nèi)皮功能不全主要表現(xiàn)為內(nèi)皮依賴性舒張功能障礙，反應(yīng)性充血肱動脈內(nèi)徑增加程度反映內(nèi)皮依賴性血管舒張情況。張霞等［19］研究發(fā)現(xiàn)，新診斷的T2DM患者反應(yīng)性充血肱動脈內(nèi)徑增加程度較正常對照組明顯降低，相關(guān)分析表明反應(yīng)性充血肱動脈內(nèi)徑增加程度與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)，提示在這些患者中內(nèi)皮功能損害明顯。

內(nèi)皮素是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的具有收縮血管作用的血管活性多肽，不僅存在于血管內(nèi)皮，也廣泛存在于各種組織和細(xì)胞中，是調(diào)節(jié)心血管功能的重要因子，對維持基礎(chǔ)血管張力與心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)起重要作用。由于血糖升高，紅細(xì)胞膜和血紅蛋白糖化，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞缺血、缺氧及損傷，從而激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，并處于高凝狀態(tài)，使血循環(huán)內(nèi)凝血酶增加，血管內(nèi)膜損傷，導(dǎo)致內(nèi)皮素升高［20］。一氧化氮作為舒血管因子，除具有擴(kuò)張血管功能外，還有抑制血小板聚集，防止血栓形成，拮抗自由基，穩(wěn)定溶酶體膜和細(xì)胞膜的作用。糖尿病時血管舒張功能下降可能與一氧化氮合成減少、一氧化氮滅活增加、一氧化氮從血管內(nèi)皮擴(kuò)散到平滑肌的過程受阻以及一氧化氮受體下調(diào)有關(guān)。鄭仁東等［21］研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者較正常人血清內(nèi)皮素1水平明顯升高，而一氧化氮水平明顯降低，提示吡格列酮能夠降低血清內(nèi)皮素1水平，增加一氧化氮和一氧化氮合酶水平。其改善血管內(nèi)皮功能的可能機(jī)制是:①通過提高胰島素的敏感性，降低胰島素抵抗，改善糖和脂質(zhì)代謝紊亂;②通過抑制內(nèi)皮素1水平和提高一氧化氮合酶活性，促進(jìn)一氧化氮釋放。

7 結(jié)語

吡格列酮可作為以胰島素抵抗為主要病理生理特征的T2DM患者的基礎(chǔ)用藥，除了降低血糖，減輕胰島素抵抗外，還能降低血壓，調(diào)節(jié)血脂，抗炎、抗氧化，減緩動脈粥樣硬化的發(fā)生，起到早期預(yù)防和延緩T2DM心血管系統(tǒng)病變發(fā)生、發(fā)展的作用。

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