糖尿病心肌病發病機制及對心功能影響的研究進展

高 嵩(綜述)，危春英(審校)

(南昌大學第一附屬醫院心血管內科，南昌330000)

1972年，Rullber等［1］首次提出糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)的概念，近40年來，相關學者在DCM的領域中進行了大量的基礎和臨床研究，發現DCM通常表現為心肌順應性降低和舒張期充盈受阻為主的心室功能異常，可誘發心力衰竭、心源性休克和猝死等并發癥。而對于其發病機制的研究也更加深入。

1 DCM的發病機制

1.1 心肌能量代謝紊亂 由于糖尿病胰島素抵抗或胰島素分泌減少，葡萄糖利用明顯不足，從而導致脂肪組織脂解明顯增加。Herrero等［2］利用正電子發射斷層顯像發現糖尿病患者心肌脂肪酸利用增加，葡萄糖氧化明顯減少。

枸櫞酸鹽堆積可抑制磷酸果糖激酶，該酶是心肌葡萄糖分解的重要限速酶之一。不僅如此，磷酸果糖激酶活性的抑制還反過來增加了葡萄糖-6-磷酸的濃度，使糖原的合成進一步加重，葡萄糖利用進一步抑制。另外，由于心肌脂肪酸代謝的加強，增加了心肌乙酰輔酶A/輔酶A和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸還原態/氧化態的比值，導致丙酮酸脫氫酶活性降低，丙酮酸氧化能力下降，能量產生進一步下降，從而影響心功能［3］。

糖尿病患者中胰島素分泌減少及胰島素抵抗均可導致脂質代謝活躍，心肌細胞對脂質氧化供能依賴明顯增加，尤其是三酰甘油和游離脂肪酸。而游離脂肪酸氧化增加所產生的代謝產物聚積(如神經酰胺)與脫氧核糖核酸片段斷裂有關，可激活細胞凋亡程序，促進心肌細胞凋亡。同時，游離脂肪酸利用的增加將加重心肌耗氧量，導致心臟負擔加重。當游離脂肪酸持續增加而無法被充分利用時，脂肪滴顆粒在心肌細胞內大量積聚，引起心肌細胞內酶系統活性受抑制，低密度脂蛋白氧化增高，但不能被低密度脂蛋白受體識別進行正常降解，從而導致劇毒的經氧化修飾的低密度脂蛋白在體內淤積，嚴重損傷心肌細胞，導致心功能下降［4］。

Golfman等［5］報道在糖尿病肥胖大鼠心肌細胞過氧化物酶體增殖物活化受體調節基因轉錄水平增加。更多研究表明，過氧化物酶體增殖物活化受體可上調脂肪酸轉運體CD36和丙二酰輔酶A脫羧酶的表達，前者能增加脂肪酸的轉運，后者抑制肉毒堿棕櫚酰轉移酶，增加線粒體對脂肪酸的攝取，下調糖酵解相關蛋白，導致葡萄糖利用率降低［6］。

1.2 氧化應激的作用 氧化應激主要是由心肌抗氧化能力受損及活性氧簇過度產生的兩個機制構成:①相關實驗證明［7］，鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠心臟中抗氧化和抗凋亡蛋白下調，谷胱甘肽、尿酸氧化物的利用度下降，導致心臟抗氧化防御能力降低。②生理情況下，活性氧簇主要由線粒體產生，而在糖尿病時活性氧簇可通過脂質代謝、葡萄糖自身氧化等多種途徑產生。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性降低和黃嘌呤氧化還原酶活性增加均可促進活性氧簇產生。活性氧簇可影響多種線粒體蛋白的活性，使ATP生成減少而發生細胞功能障礙，降低細胞中還原性谷胱甘肽水平及還原性谷胱甘肽水平/氧化型谷胱甘肽比例，從而損害細胞膜的完整性，增加細胞膜的通透性，使血管基底膜增厚，導致微血管病變。氧化應激損傷心臟后可通過激活核糖聚合酶來修復損傷［8］。而核糖聚合酶的過度激活和細胞內煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化態進一步消耗，導致氧化還原失衡，細胞內氧化狀態更加惡化。

1.3 心肌間質細胞的改變 DCM患者心肌損傷主要來源于心肌細胞及心肌間質細胞兩方面，過去人們對于心肌細胞損傷的研究較多，而近年來，越來越多的研究者發現心肌間質纖維化在DCM的發生、發展中起著不可忽視的作用。大量臨床研究已經表明，DCM通常以舒張性心力衰竭為早期表現，出現心肌松弛性減低和僵硬度增大［9］，而心肌間質纖維化正是舒張性心力衰竭的特征表現之一，當心肌纖維化進一步發展時，心肌收縮功能將同樣受到損傷。心肌間質的主要成分為膠原蛋白，主要分為Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原，Ⅰ型膠原占80%～85%，其伸展性和回彈性較小，而僵硬度較大;Ⅲ型膠原約占11%，其伸展性和回彈性較大，形成典型的細纖維。因此，Ⅰ型和Ⅲ型膠原的比例可反映心肌纖維化的程度。當血糖升高時，心肌間質的膠原合成和分泌增加，由于Ⅰ型膠原所占比例大，且對心肌僵硬度的影響較Ⅲ型膠原更加明顯。因此，在糖尿病患者中，心肌纖維化加重，心室僵硬度增加。許多研究發現在糖尿病患者中，許多生長因子的表達明顯高于正常人，轉化生長因子 β(transforming growth factor-β，TGF-β)是其中之一，其在參與心肌纖維化過程中發揮重要作用。TGF-β可增加轉錄、轉錄后及翻譯水平間質蛋白質的合成，同時可通過抑制膠原酶的分泌及刺激金屬蛋白酶抑制劑的表達而抑制膠原降解。近年來有實驗表明［10］，血小板反應素1是TGF-β細胞外激活的重要激活劑之一，在血糖升高的患者中血小板反應素1的表達可增加30多倍，它是許多不同組織細胞間質的重要成分，可與非活性TGF-β的相關位點結合，改變其空間構形，成為活性型TGF-β而發揮生物學活性，增加心肌纖維化程度，導致僵硬度增加。

1.4 DCM中細胞膜功能的改變 當心肌代謝發生紊亂時，心肌細胞呈彌漫性損傷，細胞膜的功能將發生相應改變，主要表現為Ca2+超載、K+流的變化。

1.4.1 心肌細胞 Ca2+濃度變化是心肌興奮-收縮耦聯的關鍵。當細胞內Ca2+濃度超負荷時，舒張功能首先受損。Ca2+超載機制復雜，目前研究表明主要由以下幾方面所致:①電壓依賴Ca2+通道磷酸化時間過長。磷酸化可促進電壓依賴Ca2+通道在除極時開放，DCM時心肌纖維膜上去磷酸化的蛋白磷酸酶活性明顯降低，通道磷酸化時間延長，相應Ca2+通道開放時間延長，使更多Ca2+內流，導致Ca2+超載。②正常心肌收縮舒張時都有一部分Ca2+通過Na+-Ca2+交換體的形式排出細胞外。蔣彬等［11］研究發現，Na+-Ca2+交換體轉運活性降低可直接導致心功能減退，而提供Na+-Ca2+交換體的轉運能量部分來源于Na+-K+-ATP酶，相關實驗表明糖尿病大鼠的Na+-K+-ATP酶活性明顯下降，從而影響相關生物學活性，致使Ca2+離子在細胞內超負荷。③鈣泵活性降低。鈣泵主要存在于心肌細胞膜及細胞內肌漿網膜上，它可將細胞內Ca2+主動轉運移出細胞外及儲蓄在細胞肌漿網內，從而減少細胞內Ca2+濃度，使心臟舒張。而在DCM中，由于脂質代謝活躍，長鏈乙酰脂生成增加，較正常可增加30%～50%，而長鏈乙酰脂可明顯降低細胞膜及肌漿網膜上的鈣泵及鈉泵的活性，使Ca2+在細胞內超載。

1.4.2 K+通道的改變 在研究糖尿病大鼠左心室心肌K+通道分布密度時，人們發現糖尿病大鼠在發病14 d時K+通道數量明顯減少，K+外流受到抑制，從而使動作電位復極時間及Q-T時間延長，發生相應電生理學改變而影響心功能。Rozanski等［12］對DCM的K+外向電流(Ito)電壓鉗實驗也表明，在動作電位復極過程中K+通道數量明顯下降，而胰島素的治療可明顯提高Ito通道。由此可見K+的變化在DCM發病中扮演重要的電生理角色。

1.5 DCM中腎素-血管緊張素系統的過度激活 一直以來腎素-血管緊張素系統在心血管系統中發揮著重要作用。相關動物實驗顯示，鏈脲佐菌素注射2周后糖尿病大鼠心臟血管緊張素Ⅰ和Ⅱ的水平明顯升高［13］。糖尿病時心肌局部交感神經興奮，腎素血管緊張素系統激活，其導致:①刺激心肌細胞、平滑肌細胞生長，促進內皮素生成，加速心肌損害［14］。②誘導具有生長刺激性的原癌基因(c-myc、c-jun等)，刺激心肌細胞和微血管的特異性生長。③血管緊張素Ⅱ和高血糖刺激TGF-β活化，加速膠原基因表達，導致心肌纖維化的發生發展。④醛固酮的增多導致鈉水潴留，K+流失，加重心臟負擔。此外，有報道血管緊張素Ⅱ受體2在糖尿病大鼠中產生高表達，其抑制Bcl-2，促進心肌細胞凋亡。李長運等［15］在實驗中用黃芪注射液可下調血管緊張素Ⅱ受體2的表達，對心肌細胞起明顯保護作用。

1.6 蛋白激酶C在DCM中發揮重要作用 蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)是一種鈣-磷脂依賴性蛋白磷酸化酶，參與眾多血管活性物質和細胞因子的跨膜信號轉導。二酰基甘油是該酶主要的內源性激動劑。高血糖及高游離脂肪酸可增加酰基甘油的合成，從而激活 PKC［16］，稱為酰基甘油-PKC 途徑，而高血糖狀態下的氧化應激又可增強PKC的活性［17］。PKC活性增高對于心肌影響主要表現在三個方面:①PKC使Na+-H+交換蛋白、鈣泵、鈉泵、肌鈣蛋白I和T磷酸化，改變其酶的生物學功能，抑制肌原纖維ATP酶的活性，加重內質網中鈣蓄積，引起Ca+超載，離子轉運異常，從而影響心肌結構和功能。②增加血管緊張素轉化酶的表達，使血清和組織中血管緊張素增多，也可介導血管緊張素Ⅱ所誘導的前列腺素F-2α釋放導致心肌重塑和心肌肥大。③PKC的活性升高可激活調節原癌基因c-fos、c-jun等的表達，形成激活蛋白復合物增多，從而刺激Ⅳ型膠原、纖連蛋白及TGF-β的轉錄，導致心肌纖維化、左心室肥大，左心室收縮及舒張功能減退［18］。另外，PKC的過度激活還可導致胰島素受體信號傳遞減弱，出現胰島素抵抗。

2 DCM的心臟功能改變

通過以上血糖升高導致心肌細胞受損機制可知，高血糖是心臟功能改變的獨立危險因素。由于心肌受損早期主要表現為心肌僵硬度增加、心肌主動松弛減低、順應性下降，因此，心肌舒張功能受損多早于收縮功能受損［19］。對DCM患者尸解證實的心室肥厚、心肌間質纖維化、糖基化終產物沉積等病理改變均可直接導致舒張功能減退，其預后兇險程度與收縮性心力衰竭相似［20］。目前將DCM的心功能改變分為兩個階段:①出現心室順應性降低，舒張功能異常，靜息狀態下收縮功能可正常，但運動后出現射血分數下降，提示收縮功能儲備下降。②臨床上表現為充血性心力衰竭，出現明顯的收縮功能異常。Mihm等［21］發現鏈脲佐菌素喂養的糖尿病大鼠3 d時即檢測到E波上升及下降斜率明顯降低，提示舒張功能異常，反映收縮功能的射血分數和左心室短軸縮短率到56 d時開始明顯下降。過去人們用二維和M型超聲測量糖尿病患者的左心室舒張末期內徑、左心室收縮末期內徑、射血分數、左心室短軸縮短率、每搏量、左心室心肌質量等數據來評價心功能。現在超聲多普勒檢查已成為評價心臟功能改變的主要方法，其中二尖瓣血流頻譜的變化常被用以反映心臟舒張功能的變化，其主要參考指標為E波峰速度、A波峰速度、E/A比值、舒張早期充盈減速時間、等容舒張時間，其中舒張早期充盈減速時間與心腔僵硬度關系密切，但由于普通多普勒超聲心動圖只反映二尖瓣舒張期的血流情況，存在明顯假性正常化情況，因此，其精確性明顯降低。隨著超聲技術的不斷發現，近年來脈沖組織多普勒的使用也逐漸開始普及，組織多普勒技術通過頻譜的形式實時顯示心肌運動的方向和速度，直接獲得心肌運動的速度及時間信息，克服了傳統脈沖多普勒血流時間間期的測量不在同一個心動周期內的缺點。而其最大的優勢在于糾正了傳統脈沖多普勒評價舒張功能時可能出現的假性正常化，從而能客觀反映DCM各個階段心肌松弛性受損及順應性減低的程度。

3 結語

DCM作為糖尿病導致心功能不全的重要病因值得給予更多的關注。其發病機制復雜，諸多方面有待進一步深入地研究和探討，在臨床上也需要進行大規模的流行病學研究，運用更多新的超聲心動技術(如組織多普勒、應變率顯像、背向散射等技術)評價糖尿病心臟結構和功能改變，以便更早發現糖尿病患者心功能改變情況，給予早期干預治療以改善預后。不僅如此，隨著空腹血糖調節受損和糖耐量異常的患者大量出現，對于糖尿病前期患者心功能改變的研究也應逐步開展，目前國內外相關報道較少，這對血糖變化導致心功能受損的研究指明了方向，更多患者也將從中受益。

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