房顫藥物治療的新進展

于麗偉

天津市紅橋區西于莊街社區衛生服務中心 300130

房顫藥物治療的新進展

于麗偉

天津市紅橋區西于莊街社區衛生服務中心 300130

心房顫動 藥物治療

心房顫動(簡稱房顫)是常見心血管疾病,其發病率隨年齡增長逐漸增加。房顫是最常見同時又是最有臨床意義的心律失常。目前房顫的治療方法大致分為藥物治療與非藥物治療,且藥物治療仍是治療心房顫動的主要方法之一。本文就常用的治療房顫的抗心律失常藥物、非抗心律失常藥物、抗凝藥物治療的進展作一簡單介紹,以供臨床參考。

1 房顫的定義

房顫(atrial fibrillation,AF)是指規則有序的心房電活動喪失,代之以快速無序的顫動波,是最嚴重的心房電活動紊亂。心房無序的顫動失去了有效的收縮與舒張,心房泵血功能惡化或喪失,加之房室結對快速心房激動的遞減傳導,引起心室極不規則的反應。因此,心室律(率)紊亂、心功能受損和心房附壁血栓形成是房顫患者的主要病理生理特征。

2 房顫的治療目標和原則

2.1 房顫治療的目標 減輕癥狀;預防血栓栓塞并發癥;減少或消除房顫對心功能的不良影響;延長患者的存活期。

2.2 治療原則 在對病因、誘因(高血壓、缺氧、心肌缺血、甲亢)治療上,根據患者個體情況選擇控制心室率和/或轉復治療,以及必要時給予抗凝治療。初發48h內的房顫多推薦應用藥物復律,時間更長的則采用電復律。對持續數周有癥狀的房顫者,應先采取抗凝和控制心室律,再酌情進行復律。老年患者可選用控制心室率以改善癥狀。

3 房顫的抗心律失常藥物治療

3.1 復律藥物 復律是指恢復房顫心律為竇性心律,應根據病情和房顫持續時間選擇復律手段,主要藥物有普羅帕酮、胺碘酮、依布利特等。

3.1.1 普羅帕酮：屬ⅠC類抗心律失常藥,具有廣譜和高效的特點。普羅帕酮可直接作用于心房肌組織,延長其有效不應期和功能不應期,減慢心房自律性,它還可以通過抑制房室結的傳導,減慢心室率來改善血液動力學,此作用可彌補其負性肌力作用對血液動力學的影響。另外普羅帕酮能減慢旁路的傳導,故可用于預激綜合征合并房顫的患者。用法：普羅帕酮靜脈注射以每次1～15m g溶于5%的葡萄糖液20m l內緩慢靜脈推注,如無效,間隔10～20min后重復靜脈推注,總量不宜＞350mg。程瑞萍等報道,通過對32例房顫患者的治療,證實在轉復陣發性房顫的藥物中,靜脈注射普羅帕酮是有效、快速、安全的[1]。

3.1.2 胺碘酮：為Ⅲ類抗心律失常藥,胺碘酮的藥理作用主要表現在抑制竇房結和房室交界區的自律性,減慢心房、房室結和房室旁路傳導,延長心房肌、心室肌的動作電位時程和有效不應期,延長旁路前向和逆向有效不應期,因此它有廣泛的抗心律失常作用。但胺碘酮起效較慢,要達到體內平衡需要很長時間,因此為縮短起效時間,必須給予較大負荷量,一般在2周內10g左右,維持量200～400mg/d。如需靜脈給藥快速糾正心律失常,通常給藥模式是先150mg/10m in靜脈注射,后給1mg/m in靜脈滴注6h,再后給0.5mg/min 18h或數天、數周。

3.1.3 依布利特：依布利特是甲基磺酸胺的衍生物,是Ⅲ類抗心律失常藥物,基本作用原理是高度選擇性阻斷心肌細胞快速激活的鉀Ⅱ通道,延長動作電位時間。還可激活緩慢內向鈉電流,使Ca2+在2相平臺期內流增多,易誘發早期后除極,顯著延長心房、心室有效不應期[2]。該藥對發作時間為數周的心房顫動的復律效果較好,可用于普羅帕酮或氟卡尼復律失敗和復律過程再發心房顫動的患者。依布利特不含碘,不會對甲狀腺功能產生影響,但臨床上約4%的患者會發生尖端扭轉型室性心動過速(室速)。因此,應用依布利特后至少監護4h以上。推薦使用劑量為2～3mg/d。

3.2 控制心室率的藥物 近幾年資料提示,控制心室率對減少房顫的病死率不比控制心律差,控制心率可減少住院率和致心律失常率。房顫時心室率控制目標為靜息時60～80次/min,中度活動后為90～115次/min,并推薦了控制心率的藥物。建議應用β受體阻斷藥、非二氫吡啶類鈣拮抗劑;而洋地黃類僅作為第二線藥物應用[3]。

3.2.1 β受體阻斷藥：是心房顫動時控制心室率的一線藥物,可較好地控制靜息和活動時的心室率。其藥理作用主要為對竇房結、房室結和心肌收縮的抑制作用,相對于地高辛而言β受體阻斷藥能更好的控制心室率。最近Okshansky對納入AFFKMM試驗心率控制組的2 027例患者使用藥物情況進行了分析,證實使患者總心率(休息和運動)控制達到要求的第一線藥物分別為：β受體阻滯劑(加或不加地高辛)為70%,鈣拮抗劑(加或不加地高辛)為54%,單用地高辛為58%,提示β受體阻滯劑為控制心率最有效的藥物。該類藥物常用的有：阿替洛爾、美托洛爾和普萘洛爾等。

3.2.2 二氫吡啶類鈣拮抗藥：是目前唯一證明能提高生活質量和運動耐量作用的藥物,其控制心室率效果較β受體阻斷藥差,可用于不適用β受體阻斷藥患者的替代治療。其主要的藥理作用是：它可以與Ca2+通道的特異部位相結合而影響Ca2+內流,從而減慢傳導,延長動作電位,達到控制心室率的作用。主要藥物為：維拉帕米和地爾硫卓。

3.2.3 洋地黃類藥物：主要為地高辛,對持續性心房顫動、心室率的控制有效,對休息時心房顫動的心室率控制良好,但對運動時的心室率影響不大,應根據休息時的心室率調節用量。因為洋地黃的治療量和中毒量較接近[4],影響了該藥物的臨床應用。

4 非抗心律失常藥物治療心房顫動

目前有大量報道證明,非抗心律失常藥物在AF的治療方面具有一定的作用。這類藥物包括：腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑、醛固酮受體拮抗劑、他汀類調脂藥物、門冬氨酸鉀鎂等。

4.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑 目前研究顯示,AF是一種自我延續性心律失常,其中的主要機制是AF引起心房電重構或結構重構。心房電重構或結構重構的發生和發展,與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAS)激活及心房細胞內鈣超載密切相關,因此應用ACEI和ARBs阻滯RAS激活,降低心房肌血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)含量,阻止Ca2+超負荷,有可能從根本上消除AF形成的基質,而成為藥物防治AF的有效方法。來自氯沙坦干預降低高血壓患者終點事件研究(LIFE)實驗結果顯示：氯沙坦與阿替洛爾相比,在血壓下降相似的情況下,可以減少高血壓伴左室肥厚患者AF的發生率。

4.2 醛固酮受體拮抗劑 近幾年來研究發現,醛固酮與器官纖維化,尤其是心肌纖維化的發生、發展有密切聯系。心臟是醛固酮作用的重要靶器官之一,而心臟本身也具有合成與分泌醛固酮的能力。研究證實醛固酮受體拮抗劑可減少心力衰竭患者心臟間質及血管周圍纖維形成,改善心肌順應性,減少心律失常發生。裴德安等對25例人工心臟瓣膜置換術的風濕性心臟瓣膜病患者行經胸超聲心動圖檢查并用放射免疫法測定心房組織醛固酮水平,結果發現, AF時心房結構重構與其組織醛固酮水平增加有關,醛固酮受體拮抗劑在阻止AF心房結構重構進程上可能發揮防治作用[5]。

4.3 他汀類調脂藥物 目前他汀類藥物由于其多效性愈來愈受到廣泛關注。經研究他汀類藥物可以通過抗炎作用機制減少AF的發生[6]。早期一些臨床觀察和回顧性調查的結果證實了上述的推測,即接受他汀類藥物治療的患者AF發生危險降低。但由于缺乏大規模隨機雙盲對照的循證醫學證據,他汀類藥物減少AF發生的結論始終存在爭論。

4.4 門冬氨酸鉀鎂 門冬氨酸鉀鎂抗心律失常的機理可能與其增加機體的血鉀和血鎂的濃度有關。血鉀濃度升高抵消了鉀外流,從而達到阻止Q-T間期延長,減輕Q-T延長,或使延長Q-T間期恢復正常。同時,Mg2+可激活Na+-K+-A TP酶、促進鉀內流,阻止鉀進一步外溢,減少細胞內鉀的丟失,延長心房肌的絕對不應期,使心肌細胞復極均勻化,有利于消除心房肌環形折返。

5 心房顫動的抗凝治療

心房顫動時血液易在心房淤滯而形成血栓,一旦左心房中的血栓脫落可造成動脈栓塞和腦卒中。對北京地區520例非瓣膜病房顫患者的隨訪調查發現在不抗凝的情況下年缺血性腦卒中發生率為5.3%[7]。所以除非為孤立性房顫或存在禁忌,所有房顫患者均應進行抗凝治療。抗凝藥物主要為：阿司匹林、氯吡格雷和華法林。

5.1 阿司匹林 又名乙酰水楊酸。近年來對阿司匹林75mg/d預防血栓及栓塞的療效已予否定。歐美房顫試驗研究組(EAFTA)試驗結果顯示：阿司匹林組(300mg/d)與安慰劑組的栓塞發生率差異無統計學意義(P＞0.1)。但預防心房顫動栓塞協作組(SPAF)的試驗結果提示：阿司匹林組(325mg/d)比安慰劑組減少了42%的栓塞發生率(P＜0.01)。張鶴萍、胡大一指出阿司匹林的預防作用與劑量密切相關。75mg/d無預防作用;推薦劑量為325mg/d[8]。

5.2 氯吡格雷 是噻氯匹定的類似物,為血小板聚集抑制劑,它通過選擇性抑制ADP與血小板受體的結合,抑制激活ADP與糖蛋白復合物,從而抑制血小板聚集。CAPRIE研究證明氯吡格雷效果優于阿司匹林。它可用于阿司匹林過敏和不能耐受阿司匹林副反應者。用量：75mg/d。

5.3 華法林 抗凝劑,它通過抑制維生素K在肝細胞內合成凝血因子而發揮抗凝作用,用量：標準用法每天5mg,連續5d。監測凝血酶原時間(PT)和國際標準化比率(INP)值,依據上述值調整用藥劑量。使PT保持在對照值的1.3～1.5倍,INP在2～3之間。國內第一個華法林與阿司匹林直接隨機比較的大規模臨床試驗是胡大一教授領導開展的,他們選出704例患者進行研究。研究結果證實與阿司匹林比較,調整劑量的華法林抗凝使非瓣膜性房顫患者死亡和缺血性腦卒中的相對危險下降56%,缺血性腦卒中的相對危險下降62%,總血栓栓塞事件相對危險下降52%。雖然用藥中出現出血的危險增加,但如果嚴密監測INP,華法林仍然是安全、有效的。

總之,房顫是臨床最常見的心律失常之一,由于其可致心功能不全、栓塞等疾患,而嚴重危害人類健康。近年來,房顫的臨床治療取得了一定的發展,但治療心房顫動的藥物和方案還遠遠稱不上是滿意的。第Ⅲ類抗心律失常藥物可能是最有前途的藥物之一。相信隨著抗凝藥物的廣泛應用,房顫患者栓塞的幾率將逐步下降。繼續發展新的療效顯著、不良反應少的治療心房顫動的藥物和建立更加完善系統的治療方案,仍是當前廣大醫藥衛生工作者面臨的一個重要任務。

[1] 程瑞萍.普羅帕酮靜脈注射治療心房纖顫32例〔J〕.臨床合理用藥雜志,2010,3(2)：80-81.

[2] 李偉揚,李學奇.依布利特——一種新型離子通道活性的心臟復律藥〔J〕.中國老年學雜志,2009,29(14)：1853-1854.

[3] 王新華.心房顫動的藥物治療〔J〕.山東醫藥,2008,48(7)：112.

[4] 鄒建剛,黎輝.實用心血管病藥物治療〔M〕.南京：江蘇科學技術出版社,2007：111-112.

[5] 裴德安,李莉,徐志云,等.心房顫動患者心房肌組織醛固酮水平和CYP11B2基因與心房結構重構研究〔J〕.中華心律失常學雜志,2006,10(5)：349-354.

[6] 鄭剛.他汀類藥物多效性研究新進展〔J〕.循證醫學,2008,8 (5)：301-305.

[7] 馬長生,寧曼.心房顫動卒中抗凝治療現狀與進展〔J〕.中國循證心血管醫學雜志,2010,2(4)：193-194.

[8] 張鶴萍,胡大一.非心瓣膜疾病性心房顫動與血栓栓塞〔J〕.中華心血管病雜志,2005,33(10)：966-967.

R972+.2

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1001-7585(2011)10-1141-03

2011-04-02

(編輯落落)

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