心力衰竭神經(jīng)體液作用機制的研究現(xiàn)狀

武 元，朱承睿，羅揚拓

（中國醫(yī)科大學(xué)，遼寧 沈陽 110162）

心力衰竭（heart failure，簡稱心衰），是一種復(fù)雜的臨床綜合癥狀，為各種心臟疾病的終末期表現(xiàn)，是引起心臟病患者死亡的重要原因。心衰的代償機制在一定程度上有益于心衰患者的血液動力學(xué)，而過度的代償又會對機體產(chǎn)生很多不利的影響。神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機制錯綜復(fù)雜，至今仍未被完全解釋，是目前基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)的研究熱點。本篇將就交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）、腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、血管活性物質(zhì)（ET、NO）、炎性及免疫因素、利鈉肽類（ANP、BNP）等神經(jīng)體液因素與心衰的關(guān)系進行綜述，力圖能夠全面系統(tǒng)地反映目前國內(nèi)外在這一領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀。

1 交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）

心衰時，心臟SNS的激活早于并且強于腎臟等其他器官［1］。收縮性心衰時，交感神經(jīng)系統(tǒng)活性大大增強。此時交感神經(jīng)末梢釋放大量去甲腎上腺素（NE）入血，并且神經(jīng)末梢攝取NE減少，循環(huán)中的NE含量增加［2］。但是舒張性心衰發(fā)生時，SNS是否也高度激活尚缺少充分的證據(jù)［3］。傳統(tǒng)上認(rèn)為心衰發(fā)生時，SNS高度激活和心血管反射異常有密切關(guān)系。另有人認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)在介導(dǎo)心衰SNS的激活中發(fā)揮著重要的作用。有報道顯示，在腦內(nèi)產(chǎn)生的AngII和醛固酮，會進一步影響SNS的激活以及收縮性心衰的進展［4］。

交感神經(jīng)活性增強，引起多種重要的心臟離子通道功能紊亂。在體外試驗中，NE可以使蛋白激酶A介導(dǎo)的電壓依賴性鈣通道開放，Ca2＋內(nèi)流，使心肌細(xì)胞凋亡增加。1998年完成的兩個大規(guī)模的臨床試驗顯示：β受體阻斷劑比索洛爾、美托洛爾使心衰總死亡率下降34%，特別還降低猝死率［5］。

2 腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RAAS）

心衰時心排血量減少，引起腎血流灌注減低，RAAS系統(tǒng)激活，血液循環(huán)及心肌組織中血管緊張素II（AngII）活性增高，血漿醛固酮水平上升。心衰早期，RAAS激活可引起血管收縮和水鈉潴留，這可以增加有效循環(huán)血量來進行代償。但隨著心衰的進展，RAAS對機體產(chǎn)生有害作用。AngII有很強的縮血管作用，并可引起抗利尿激素（ADH）的釋放，進而使心臟的前后負(fù)荷增加；可以激活SNS，導(dǎo)致NE釋放。AngII刺激可引起骨橋蛋白表達(dá)增加，進一步導(dǎo)致心肌細(xì)胞外基質(zhì)重塑，引起心室功能下降，心肌肥大等［6］。

有明確的證據(jù)表明，SNS和RAAS之間存在聯(lián)系。使用β受體阻斷劑可以降低RAAS的活性，而ACEI、血管緊張素受體阻斷劑和醛固酮受體阻斷劑可以降低SNS的活性。

3 血管活性物質(zhì)

內(nèi)皮素（endothelin，ET）和一氧化氮（NO）主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，在血管的收縮和舒張中起著重要的作用，因此統(tǒng)稱為血管活性物質(zhì)。

ET是目前已知的體內(nèi)最強的縮血管物質(zhì)。臨床研究顯示心衰患者血漿ET濃度明顯升高，并且ET的濃度與心衰的嚴(yán)重程度正相關(guān)。ET有兩種G蛋白偶聯(lián)的受體：ETA，ET－B。激活ET－A受體可以使血管收縮，細(xì)胞生長；激活ET－B受體可以清除組織（肺）中的ET1。一些研究顯示ET1可能是一種潛在的抗凋亡因子，使用ET－A受體阻斷劑可以減少幼鼠心肌細(xì)胞由缺氧導(dǎo)致的凋亡［7］。

NO在心衰過程中起著重要的作用。心衰患者血漿NO濃度明顯升高，經(jīng)治療后NO濃度可隨心功能好轉(zhuǎn)而下降。一方面，有研究表明，由NO引發(fā)的GC／cGMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在心衰的發(fā)展與形成過程中起到了保護性的作用。另一方面，NO產(chǎn)生過多，或者ROS和NO的同時存在對心肌是有毒性作用的［8］。

4 炎癥與免疫

血管炎癥反應(yīng)與心衰的發(fā)展惡化有關(guān)。心衰過程中，炎性細(xì)胞因子過度釋放，補體系統(tǒng)激活，機體產(chǎn)生大量自身抗體，人體組織相容性復(fù)合體II（MHCII）過度表達(dá)。

心衰時，免疫系統(tǒng)過度激活，釋放過量的炎性細(xì)胞因子及相關(guān)蛋白，包括腫瘤壞死因子α（TNF－α），白介素1（IL－1）等。①TNF－α在血液中的濃度與心衰的嚴(yán)重程度正相關(guān)。TNF－α可以用來評估心衰的嚴(yán)重程度。ET，缺氧，鈣超載等各種原因?qū)е碌男募p傷都可以使TNF－α的表達(dá)量上調(diào)。傳統(tǒng)上認(rèn)為TNF－α可以誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，損害心肌收縮功能，導(dǎo)致心肌重構(gòu)等。②IL－1是心衰過程中的重要介質(zhì)，IL－1可以抑制心肌收縮性，促進心肌肥大，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡等［9］。

5 利鈉肽類

20世紀(jì)80年代初，Bold等闡明心臟是一種重要的內(nèi)分泌器官。ANP和BNP是為數(shù)不多的在心衰時分泌增加，又對心衰患者有益的神經(jīng)體液因子。ANP在心房內(nèi)產(chǎn)生，血漿ANP濃度水平隨心臟容量負(fù)荷的增加而增加，可作為心衰早期診斷的指標(biāo)。而研究顯示，BNP及其前體NT－proBNP對于穩(wěn)定型心衰患者的診斷及預(yù)后具有很好的應(yīng)用價值。作為循環(huán)激素，BNP通過利鈉肽受體－鳥苷酸環(huán)化酶（NPR－cGMP）系統(tǒng)，可排鈉、利尿、擴張血管，增強迷走神經(jīng)活性及拮抗交感神經(jīng)活性，從而明顯改善心衰患者的血流動力學(xué)狀態(tài)，且不伴有血漿中腎素的激活。目前在美國和日本，治療急性失代償性心衰時，BNP的用量甚至已經(jīng)超過了硝酸甘油［10］。

6 結(jié)語與展望

隨著生活水平的提高，心衰的發(fā)病率逐年上升。因此對于心衰機制的研究和認(rèn)識將會有助于指導(dǎo)臨床治療，改善預(yù)后。目前，所有降低心衰病死率的藥物都是通過干預(yù)神經(jīng)體液因素來實現(xiàn)的。神經(jīng)體液因素對于心衰的作用是多系統(tǒng)、多因子參與的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。單獨應(yīng)用某一種藥物療效欠佳，因此對于如何合理科學(xué)地聯(lián)合用藥的研究將會對心衰的治療和預(yù)后產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

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